Die Relevanz zeitlicher Kodierung für das Richtungshören mit Cochlea-Implantaten

zaud000071 10.3205/zaud000071 urn:nbn:de:0183-zaud0000718 Übersichtsarbeit Review Article Die Relevanz zeitlicher Kodierung für das Richtungshören mit Cochlea-Implantaten The relevance of temporal coding for spatial hearing with cochlear implants Rosskothen-Kuhl Rosskothen-Kuhl Nicole N Dr.

Neurobiologisches Forschungslabor, Sektion für Experimentell-klinische Otologie, Klinik für HNO-Heilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Fakultät für Medizin, Killianstr. 5, 79106 Freiburg i. Br., Deutschland, Tel.: +49 761 27042730Neurobiologisches Forschungslabor, Sektion für Experimentell-klinische Otologie, Klinik für HNO-Heilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Fakultät für Medizin, Freiburg, DeutschlandBernstein Center Freiburg & Fakultät für Biologie, Universität Freiburg, Deutschland

Neurobiologisches Forschungslabor, Sektion für Experimentell-klinische Otologie, Klinik für HNO-Heilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Fakultät für Medizin, Killianstr. 5, 79106 Freiburg i. Br., Germany, Phone: +49 761 27042730Neurobiological Research Laboratory, Section for Experimental and Clinical Otology, Medical Center – University of Freiburg, Faculty of Medicine, Freiburg, GermanyBernstein Center Freiburg & Faculty of Biology, University of Freiburg, Germany

nicole.rosskothen-kuhl@uniklinik-freiburg.de author Schnupp Schnupp Jan W. H. JWH

Gerald Choa Neurowissenschaftliches Institut, Chinesische Universität Hongkong, Sha Tin, China Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, Chinesische Universität Hongkong, Sha Tin, China

Gerald Choa Neuroscience Institute, The Chinese University of Hong Kong, Sha Tin, China Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery, The Chinese University of Hong Kong, Sha Tin, China

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 deafness prosthetics cochlear implant binaural hearing interaural time difference psychoacoustics hearing experience Taubheit Prothetik Cochlea-Implantat binaurales Hören interaurale Laufzeitdifferenz Psychoakustik Hörerfahrung 20250924 germ engl This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). 2628-9083 7 GMS Zeitschrift für Audiologie - Audiological Acoustics GMS Z Audiol (Audiol Acoust) 08 Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) EC Hong Kong General Research Fund Hong Kong General Research Fund Hong Kong Health and Medical Research Fund Hong Kong Health and Medical Research Fund Shenzhen Science Technology and Innovation Committee Martin Lee Centre for Innovations in Hearing Health, Macquarie University Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Freiburg Taube Kinder lernen hören e.V. MED-EL Medical Electronics Cochlea-Implantate (CIs) haben die Wiederherstellung des Gehörs revolutioniert, wenngleich sie immer noch Limitierungen aufweisen. Während sich viele Forschungsanstrengungen auf die Optimierung der Übertragung von spektralen Informationen konzentrierten, wurde der Nachbildung der präzisen zeitlichen Feuermuster des Hörnervs, die beim normalen Hören beobachtet werden, relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Unsere Forschung untersucht Faktoren, die zu dem in der Regel schlechten räumlichen Hören mit CIs beitragen, indem wir die Empfindlichkeit gegenüber interauraler Laufzeitdifferenzen (ITD) bei CI-versorgten Ratten untersuchen. Dieses Tiermodell ermöglicht es uns, Störungen zu umgehen, die sich aus den Bedürfnissen der Patienten und der klinischen Praxis ergeben, und die die Forschung an menschlichen Probanden beeinträchtigen. Wir trainierten und testeten neonatal ertaubte Ratten mit beidseitigen CIs, die durchgängig informative Puls-Timing ITD lieferten. Wir stellten fest, dass ihre ITD-Sensitivitätsschwellen selbst bei klinischen Stimulationsraten genauso gut waren wie die von normalhörenden Ratten. Darüber hinaus konnten wir feststellen, dass die Abgabe von ITD über die Pulsfolge wesentlich effektiver ist als die Präsentation von ITD über die Hüllkurven der Pulsfolge. Zudem können selbst kleine widersprüchliche ITD erhebliche interaurale Pegelunterschiede (ILD) vereiteln. Unsere Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass viel bessere binaurale Ergebnisse mit bilateralen CIs erzielt werden könnten, wenn die Patienten durchgängig nützliche und präzise Puls-Timing-Information erhalten würden. Zudem liefern unsere Resultate wichtige Hinweise, warum das uninformative Puls-Timing, das von der Mehrzahl der aktuellen klinischen CI-Prozessoren geliefert wird, das Richtungshören von CI-Patienten behindern kann. Although cochlear implants (CIs) have revolutionized hearing restoration, they still exhibit limitations. While efforts have focused on optimizing the delivery of spectral information, relatively little attention has been paid to replicating the precise temporal firing patterns of the auditory nerve observed in normal hearing. Our research explores factors contributing to the poor spatial hearing with CIs by investigating the sensitivity to interaural time differences (ITDs) in cochlear implanted rats. The use of this animal model allows us to circumvent confounds arising from patient needs and clinical practice that plague research on human volunteers. We trained and tested neonatally deafened rats with bilateral CIs delivering exclusively informative pulse timing ITDs throughout, and found that their ITD discrimination thresholds were as good as those of normally hearing individuals even at clinical stimulation rates. Furthermore, we observed that delivering ITDs via pulse timing is much more effective than delivering ITDs via pulse train envelopes, and that even small conflicting ITDs can confound sizeable interaural level differences (ILDs). Our findings thus demonstrate that much better outcomes with bilateral CIs should be achievable in principle if patients were given useful and precise pulse timing cues throughout. Our results indicate that uninformative pulse timing delivered by the majority of current clinical CI processors may hinder spatial hearing in CI patients. EinleitungEine grundlegende Funktion des Hörsinns ist die Verarbeitung von zeitlicher Information und unser Gehör scheint zeitliche Beziehungen von Ereignissen weitaus besser und schneller messen und verarbeiten zu können als jeder andere unserer Sinne. Schallwellen sind winzige, aber extrem schnelle Schwankungen des Luftdrucks. Obwohl Schall nur sehr wenig mechanische Energie überträgt, kann unser Gehör erstaunlich präzise die zeitlichen Muster dieser winzigen Druckschwankungen entschlüsseln und uns so wertvolle Informationen über unsere Umwelt liefern. Das Innenohr leistet einen wesentlichen Beitrag zu dieser zeitlichen Musteranalyse, indem es eine Zeit-Frequenz-Analyse durchgeführt, während die eintreffenden Schallwellen durch die mechanische Filterbank der Cochlea geleitet werden. Dadurch wird einerseits ein Ortscode für den spektralen Inhalt des Schalls im Hörnerv (AN) erstellt, andererseits erzeugt dies aber auch einen Zeitcode, zumal</PlainText></TextGroup> sich Aktionspotentiale der Hörnervenfasern mit M<TextGroup><PlainText>ikr</PlainText></TextGroup>osekunden-Genauigkeit mit den zeitlichen Mustern in jedem Frequenzband synchronisieren. Die Cochlea-Im<TextGroup><PlainText>plan</PlainText></TextGroup>tat(CI)-Forschung versuchte primär die Übermittlung der ortscodierten Informationen an den AN zu optimieren, indem man beispielsweise versuchte, Wechselwirkungen zwischen benachbarten Elektrodenkanälen durch Maßnahmen wie verschachtelte Abtastung <TextLink reference="1"></TextLink> oder Stromfokussierung <TextLink reference="2"></TextLink>, <TextLink reference="3"></TextLink> zu reduzieren. Relativ wenig Anstrengungen wurden jedoch unternommen, um die zeitlich hochpräzisen Feuermuster nachzubilden, die beobachtet werden können, wenn der normal entwickelte Hörnerv natürliche Geräusche kodiert <TextLink reference="4"></TextLink>. Die Mehrheit der aktuellen klinischen CI-Prozessoren bieten pulsatile elektrische Stimulation mit einer festen Pulsrate zwischen 900 und 3.700 Pulsen pro Sekunde (pps) auf den meisten oder allen Stimulationskanälen, unabhängig von der zeitlichen Feinstruktur der zu kodierenden Schallwellen <TextLink reference="5"></TextLink>, <TextLink reference="6"></TextLink>, <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="8"></TextLink>. Die Frage, mit der wir uns hier befassen, ist, ob oder inwieweit diese Vernachlässigung der zeitlichen Feinstrukturkodierung in heutigen Stimulationsstrategien eine verpasste Gelegenheit für die optimale Hörwahrnehmung von CI-Patienten darstellt. </Pgraph><Pgraph>In unserer jüngsten Arbeit haben wir versucht, diese Frage in einer Reihe von verhaltensbiologischen und elektrophysiologischen Experimenten zu klären, in denen wir die Fähigkeit von Ratten untersuchten, winzige interaurale Laufzeitdifferenzen (englisch „interaural time differences“ oder kurz ITD) zu erkennen. Das normalhörende auditorische System ist in der Lage, ITD von ein paar zehn Mikrosekunden aufzulösen, und nutzt diese als leistungsfähigen Hinweis für die Lateralisierung von Schallquellen <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="10"></TextLink> und die Analyse von Hörszenen <TextLink reference="11"></TextLink>. Darüber hinaus wurde vermutet, dass die ITD-Unterscheidung und die Fähigkeit des auditorischen Systems, zeitliche Hinweise für die wohl noch wichtigere Tonhöhenwahrnehmung zu nutzen, auf gemeinsamen zugrunde liegenden zeitlichen Verarbeitungsmechanismen im auditorischen Hirnstamm beruhen könnten <TextLink reference="12"></TextLink>. Die Unterscheidung von ITD ist daher nicht nur eine bemerkenswerte und hilfreiche Fähigkeit, sondern sie kann auch ein nützlicher Indikator für die allgemeine Kompetenz eines auditorischen Systems sein, zeitliche Hinweise im <TextGroup><PlainText>Sub-Millisekunde</PlainText></TextGroup>nb<TextGroup><PlainText>e</PlainText></TextGroup>r<TextGroup><PlainText>e</PlainText></TextGroup>ich zu verarbeiten. Zugleich ist die ITD Unterscheidung sowohl bei menschlichen als auch bei tierischen Probanden relativ leicht experimentell messbar.</Pgraph><SubHeadline>ITD-Sensitivität in humanen bilateralen CI-Patienten</SubHeadline><Pgraph>Gegenwärtig ist die Empfindlichkeit für ITD bei bilateralen CI-Patienten im Allgemeinen wesentlich schlechter als bei normalhörenden Menschen. Mit Ausnahme der Feinstrukturstrategien FSP/FS4/FS4p der Firma MED-EL, auf die wir am Ende dieses Artikels noch näher eingehen, besteht die klinische Standardpraxis darin, die Patienten mit zwei unabhängigen Prozessoren zu versorgen, die elektrische Pulse mit festen Pulsraten und zu Zeiten abgeben, die von eingehenden Geräuschen oder dem Timing der Pulse im anderen Ohr unabhängig sind. Interessanterweise bleibt die ITD-Empfindlichkeit der CI-Patienten jedoch auch dann schlecht, wenn sie mit experimentellen Prozessoren getestet werden, welche präzise Pulszeiten liefern. Patienten mit einem früh eingetretenen Hörverlust zeigen dabei die schlechteste ITD-Sensitivität. Dies wird beispielsweise von Litovsky et al. <TextLink reference="13"></TextLink> gezeigt, welche die Daten einer Kohorte von 34 bilateralen CI-Patienten mit unterschiedlichem Beginn der Taubheit untersuchten. Wir haben ihre Daten hier in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> visualisiert. Alle Symbole in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> zeigen verhaltensbezogene ITD-Sensitivitätsschwellen, die mit elektrischen Pulsfolgen-Stimuli gemessen wurden, die an Elektroden in der mittleren Windung der Cochlea jedes Ohrs abgegeben wurden. Dabei wurden experimentelle Prozessoren verwendet, welche die Abgabe von ITD mit präzisem Puls-Timing ermöglichen. Die Kreise zeigen die ITD-Schwellen von CI-Patienten, die ihr Gehör entweder im Erwachsenenalter (grüne Kreise), in der Kindheit (blaue Kreise) oder prälingual (rote Kreise) verloren haben. Zum Vergleich zeigt die gestrichelte violette Linie die ungefähre ITD-Schwelle, die man bei normalhörenden Menschen erwarten würde <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="14"></TextLink>, <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph> </Pgraph><Pgraph>Es wird deutlich, dass nur wenige der CI-Patienten die Leistung von Normalhörenden annähernd erreichen können. Dabei ist zu beachten, dass die Daten gegen eine logarithmische y-Achse aufgetragen sind, um die breite Verteilung der oftmals schlechten Schwellenwerte vieler bilateraler CI-Patienten visualisieren zu können, und nicht, weil das räumliche Hören in irgendeiner Weise logarithmisch mit der ITD skaliert. Die Schwere der Beeinträchtigung der ITD-Empfindlichkeit ist daher größer, als sie visuell erscheinen mag. Für Orte von Schallquellen nahe der Mittellinie skaliert die ITD ungefähr linear mit dem Quellwinkel. Die in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> gezeigten erwachsenen, bilateralen CI-Patienten haben eine mittlere ITD-Schwelle von ca. 270 µs. Dies bedeutet, dass die räumliche Auflösung dieses binauralen Hinweises im Durchschnitt etwa <Mark2>zehnmal schlechter</Mark2> ist als bei normalhörenden Probanden. Anhand von Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> lässt sich auch erkennen, dass CI-Patienten, welche entweder als Kind (blaue Kreise) oder als Säugling (rote Kreise) ertaubten, ein erhöhtes Risiko für eine noch schlechtere oder gar fehlende ITD-Sensitivität besitzen. In der Studie von Litovsky et al. <TextLink reference="13"></TextLink> hatten 4 von 11 im Kindesalter ertaubte Patienten, sowie 2 von 4 prälingual ertaubte Patienten, keine nachweisbare ITD-Sensitivität. Eine spätere Studie von Ehlers et al. <TextLink reference="17"></TextLink> bestätigte, dass prälingual ertaubte CI-Patienten eine besonders schlechte ITD-Sensitivität aufweisen, und berichtete, dass bei 7 von 10 Patienten die ITD-Schwellen >7.000 µs waren, und damit nicht messbar. Im Gegensatz dazu wies kein einziger der 17 erwachsenen bilateralen CI-Patienten (Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />, grüne Kreise) ITD-Schwellen >7.000 µs auf, wenngleich ihre ITD-Schwellen durchschnittlich zehnmal schlechter waren, als bei normalhörenden Probanden zu erwarten. </Pgraph><Pgraph>Die Beobachtung, dass früh ertaubte CI-Patienten oft eine schlechtere ITD-Sensitivität aufweisen, hat zu der auf den ersten Blick durchaus sinnvollen Schlussfolgerung geführt, dass frühe Taubheit in einem Versagen der binauralen Timing-Schaltkreise des auditorischen Hirnstamms resultiert. Unter Bezug auf die „Hypothese der kritischen Periode“ wurde ein Mangel an auditorischen Eingängen während der frühen Entwicklung des auditorischen Systems dafür verantwortlich gemacht <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>, <TextLink reference="18"></TextLink>. Die in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> reproduzierten Humandaten deuten zwar stark darauf hin, dass erfahrungsabhängige Plastizität eine Rolle bei der Entwicklung des Richtungshörens spielen könnte, sie kann jedoch nicht der einzige Faktor für die schlechtere ITD-Sensitivität von CI-Patienten sein. Ein Argument wäre, dass auch die Kohorte erwachsener CI-Patienten durchschnittlich stark erhöhte ITD-Schwellen aufweist <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="20"></TextLink>, <TextLink reference="21"></TextLink>, <TextLink reference="22"></TextLink>, <TextLink reference="23"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Leider sind unsere Möglichkeiten, mit freiwilligen, menschlichen CI-Patienten alle im klinischen Kontext relevanten Faktoren zu erforschen, sehr limitiert. Beispielsweise präsentieren die meisten oder gar alle CI-Elektrodenkanäle klinischer CI-Prozessoren ausschließlich unter experimentellen Bedingungen akkurate und damit informative Puls-ITD. In der normalen Nutzung im Alltag sind die Puls-ITD der neuroprothetischen Signale jedoch leider im Wesentlichen Zufallszahlen, und diese sind nicht nur uninformativ, sondern potentiell höchst irreführend. Das Problem liegt dabei darin, dass ein von der Evolution vorprogrammiertes auditorisches System erwartet, nützliche ITD-Information zu erhalten und diese mit anderen Hinweisen zu kombinieren, um das räumliche Hören zu optimieren. Es ist daher anzunehmen, dass die Hörbahn auf eine anhaltende „Diät“ mit unangemessenem Puls-Timing mit einer Desensibilisierung gegenüber einem normalerweise hilfreichen zeitlichen Richtungshinweis reagiert. Darüber hinaus könnte diese Desensibilisierung bei früh ertaubten CI-Patienten, die wenig oder gar keine Erfahrung mit informativen ITD hatten, besonders ausgeprägt sein. Es ist jedoch an humanen Patienten sehr schwierig zu untersuchen, ob dies tatsächlich der Fall ist, zumal bei diesen ein eindeutiger klinischer Bedarf besteht, die derzeit zugelassenen Verarbeitungsstrategien trotz des vermeintlich suboptimalen Puls-Timings weiter zu verwenden, um beispielsweise von den wertvollen Spracherkennungshinweisen zu profitieren. Um diese Vorteile nutzen zu können, müssen die Patienten in der Regel viele Monate lang trainieren, um zu lernen, das Beste aus den bereitgestellten spezifischen und recht unnatürlichen auditorischen Eingängen ihrer CIs zu machen. Dabei ist es wahrscheinlich genau so wichtig, zu lernen, uninformative Muster zu ignorieren, wie informative Muster zu erkennen und auszuwerten. Die Erforschung dieser Möglichkeit ist jedoch mit schwerwiegenden technischen und ethischen Beschränkungen behaftet, da verhindert werden muss, dass die Patienten auf ihrem Weg zu einer optimalen Nutzung der derzeit verfügbaren Standardversorgung behindert werden. Es ist daher nur schwer zu vermeiden, dass die Daten humaner Patienten durch die Auswirkungen der derzeitigen klinischen Praxis beeinträchtigt werden. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Introduction" linked="yes" language="en"> <MainHeadline>Introduction</MainHeadline><Pgraph>At a fundamental level, the sense of hearing concerns itself almost exclusively with time and timing, and our auditory system appears to be far better at measuring and processing temporal relationships of events than any of our other senses. Sound waves are minuscule but extremely rapid fluctuations in air pressure. The air pressure change per se is so tiny as to be completely inconsequential. Although sound transmits very little mechanical energy, our hearing is astonishingly precise at decoding the temporal patterns of these tiny pressure fluctuations, providing us with valuable information about our environment.</Pgraph><Pgraph>The inner ear makes a significant contribution to this temporal pattern analysis by performing a time-frequency analysis while the incoming sound waves are passed through the mechanical filter bank of the cochlea. This establishes a place code for the spectral content of sound in the auditory nerve (AN), but it also generates a time code, as the action potentials of the auditory nerve fibers synchronize with the temporal patterns in each frequency band with microsecond accuracy. Cochlear implant (CI) research primarily attempted to optimize the transmission of place coded information to the AN, for example by seeking to reduce interactions between neighboring electrode channels through measures such as interleaved sampling <TextLink reference="1"></TextLink> or current focusing <TextLink reference="2"></TextLink>, <TextLink reference="3"></TextLink>. However, relatively little effort has been expended to replicate the extraordinarily precise temporal firing patterns that can be observed when the normally developed auditory nerve encodes natural sounds <TextLink reference="4"></TextLink>. The majority of current clinical CI processors offer pulsatile electrical stimulation with a fixed pulse rate between 900 and 3,700 pulses per second (pps) on most or all of their stimulation channels, irrespective of the temporal fine structure of the sound waves to be encoded <TextLink reference="5"></TextLink>, <TextLink reference="6"></TextLink>, <TextLink reference="7"></TextLink>, <TextLink reference="8"></TextLink>. The question we address here is whether or to what extent this neglect of temporal fine structure coding in current stimulation strategies represents a missed opportunity for optimal hearing perception in CI patients. </Pgraph><Pgraph>In our recent work, we sought to address this question in a series of behavioral and electrophysiological experiments investigating the ability of laboratory rats to resolve tiny interaural time differences (ITDs). The normally hearing auditory system is capable of resolving ITD of a few tens of microseconds and uses this as a powerful cue for sound source lateralization <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="10"></TextLink> and auditory scene analysis <TextLink reference="11"></TextLink>. Furthermore, it has been suggested that ITD discrimination and the ability of the auditory system to use temporal cues for the arguably even more important pitch perception skills may rely on common, underlying temporal processing mechanisms in the auditory brainstem <TextLink reference="12"></TextLink>. ITD discrimination is therefore not only a remarkable and helpful ability, but can also be a useful indicator of the general competence of an auditory system to process temporal cues in the sub-millisecond range. At the same time, ITD discrimination is relatively easy to measure experimentally in both human and animal subjects.</Pgraph><SubHeadline>ITD sensitivity in human bilateral CI patients</SubHeadline><Pgraph>At present, ITD sensitivity is generally substantially worse in human bilateral CI (biCI) patients than normally hearing listeners. With the exception of the FSP/FS4/FS4p fine structure strategy from MED-EL, which we will discuss in more detail at the end of this article, standard clinical practice is to provide patients with two independent processors that deliver electrical pulses at fixed pulse rates and at times that are independent of incoming sounds or the timing of pulses in the other ear. Interestingly, however, the ITD sensitivity of CI patients remains poor even when tested with experimental processors that deliver precise pulse times. Patients with early acquired hearing loss show the poorest ITD sensitivity. This is illustrated, for example, by Litovsky et al. <TextLink reference="13"></TextLink>, who reviewed data from a cohort of 34 bilateral CI patients with different onset times of deafness. We replotted their data here in <TextGroup><PlainText>Figure 1 </PlainText></TextGroup><ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />. All symbols in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> show behavioral ITD sensitivity thresholds measured with electrical pulse train stimuli delivered to electrodes in the middle turn of the cochlea of each ear. Experimental processors were used that enable the delivery of ITD with precise pulse timing. The circles show the ITD thresholds of CI patients who lost their hearing either in adulthood (green circles), childhood (blue circles), or prelingually (red circles). For comparison, the dotted purple line shows the approximate ITD threshold one would expect to see in normally hearing humans <TextLink reference="9"></TextLink>, <TextLink reference="14"></TextLink>, <TextLink reference="15"></TextLink>, <TextLink reference="16"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>It is immediately apparent that only a tiny minority of human CI patients came close to matching the performance of normally hearing people. It should be noted that the data is plotted against a logarithmic y-axis in order to visualize the wide distribution of the often poor thresholds of many bilateral CI patients, and not because spatial hearing scales logarithmically with ITD in any way. The severity of the impairment of ITD sensitivity is therefore greater than it may appear visually. For source locations close to the midline, ITD scales approximately linearly with the source angle. The adult bilateral CI patients shown in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> have a mean ITD threshold of approximately 270 µs. This means that the spatial resolution of this binaural cue is on average approximately <Mark2>ten times worse</Mark2> than in normally hearing participants. Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> also shows that CI patients who became deaf early in life, either as children (blue circles) or as babies (red circles), have an increased risk of poorer or even absent ITD sensitivity. In the study by Litovsky et al. <TextLink reference="13"></TextLink>, 4 out of 1<TextGroup><PlainText>1 p</PlainText></TextGroup>atients who became deaf in childhood, and 2 out of <TextGroup><PlainText>4 p</PlainText></TextGroup>atients who became prelingually, had no detectable ITD sensitivity. A later study by Ehlers et al. <TextLink reference="17"></TextLink> confirmed that prelingually deaf CI patients exhibit particularly poor ITD sensitivity, and reported that 7 out of 10 patients had ITD thresholds >7,000 µs, and thus not measurable. In contrast, none of the 17 adult bilateral CI patients (<TextGroup><PlainText>Figure 1 </PlainText></TextGroup><ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />, green circles) had ITD thresholds >7,000 µs, even if their ITD thresholds were on average ten times worse than expected in normally hearing individuals. </Pgraph><Pgraph>The observation that early deaf CI patients often show poorer ITD sensitivity has led to the at first brush perfectly reasonable suggestion that early deafness may lead to a failure of the binaural timing circuitry of the auditory brainstem. Referring to the “critical period hypothesis”, a lack of auditory input during the early development of the auditory system was blamed for this <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="17"></TextLink>, <TextLink reference="18"></TextLink>. However, while the human data reproduced in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> are indeed strongly suggestive of experience dependent plasticity playing a role, it clearly cannot be the only factor behind the poor ITD sensitivity outcomes in CI patients, given that adult deafened cohorts also exhibit greatly elevated ITD thresholds on average <TextLink reference="13"></TextLink>, <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="20"></TextLink>, <TextLink reference="21"></TextLink>, <TextLink reference="22"></TextLink>, <TextLink reference="23"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Unfortunately, our ability to investigate all clinically relevant factors in human patient volunteers is very limited. For example, most or even all CI electrode channels of clinical CI processors only present accurate and thus informative pulse ITD under experimental conditions. In normal everyday use, however, the pulse ITD of neuroprosthetic signals are essentially random numbers, which are not only uninformative but also potentially highly misleading. The problem is that an auditory system preprogrammed by evolution expects to receive useful ITD information and to combine it with other cues to optimize spatial hearing. It is therefore possible that the auditory pathway may react to a sustained “diet” of inappropriate pulse timing by becoming desensitized to what would normally be a powerful temporal cue. Furthermore, this desensitization could be particularly pronounced in early deaf CI patients who had little or no experience with beneficial ITDs. However, investigating whether this is indeed the case is very difficult to do in a human patient population who have a clear clinical need to keep using the currently approved processing strategies in order to benefit, for example, from the valuable speech recognition cues that these devices do provide. To fully reap these benefits, patients typically have to invest many months of practice, as they learn to make the most of the specific, and quite unnatural, input provided by their particular devices. In doing so, learning to ignore uninformative patterns is likely just as important as learning to recognize and evaluate informative patterns. However, research into this possibility is fraught with serious technical and ethical limitations, given the risks of interfering in the patients’ journey towards making the most of the currently available standard of care. It is therefore difficult to avoid the data from human patients being affected by the effects of current clinical practice. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="ITD-Sensitivität verbessern: Was uns das CI-Tiermodell lehrt" linked="yes" language="de"> <MainHeadline>ITD-Sensitivität verbessern: Was uns das CI-Tiermodell lehrt</MainHeadline><Pgraph>Um die Limitierungen humaner Studien zu überwinden, haben wir ein verhaltensbiologisches Tiermodell entwickelt, das es uns ermöglicht, die ITD-Empfindlichkeit für das Puls-Timing bei CI-Stimulation zu untersuchen, während wir die akustische oder elektrische Hörerfahrung unserer Tiere vollständig kontrollieren. Nachdem wir zeigen konnten, dass normalhörende Ratten ITD-Lateralisierungsaufgaben einfach und schnell lernen können und in der Lage sind, minimale ITD von ~50 µs zu unterscheiden <TextLink reference="24"></TextLink>, trainierten wir neonatal ertaubte (ND) Ratten, die im jungen Erwachsenenalter bilateral mit CIs (biCI) versorgt wurden, auf ITD-Lateralisation <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="26"></TextLink>. Die Ergebnisse waren bemerkenswert. Die in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> gezeigten schwarzen Rauten demonstrieren die verhaltensbezogenen ITD-Schwellen von 16 ND biCI Ratten, die mit einer Pulsrate von 300 pps getestet wurden <TextLink reference="25"></TextLink>. Die mittlere ITD-Schwelle beträgt nur 35 µs und ist nicht s<TextGroup><PlainText>i</PlainText></TextGroup>gnifikant verschieden von denen normalhörender Ratten (Vorzeichen-Rang-Test gegenüber vergleichbaren Daten von <TextLink reference="24"></TextLink>, p=0,16), während die mittlere ITD-Schwelle der erwachsenen biCI-Patienten ca. zehmal schlechter ist als bei normalhörenden Menschen (Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />). Kein einziges unserer biCI-Tiere hatte eine erhöhte ITD-Schwelle, obwohl sie während ihrer gesamten Entwicklung bis zur Geschlechtsreife keine auditorischen Eingänge erhielten. </Pgraph><Pgraph>Unsere tierexperimentellen Daten sind sowohl überraschend als auch sehr ermutigend, da sie zeigen, dass trotz früher Taubheit eine im Wesentlichen normale Fähigkeit zur ITD-Lateralisierung durch biCIs zumindest prinzipiell möglich ist. Dies mag vor allem im Lichte früherer elektrophysiologischer Studien an kongenital ertaubten Katzen und neonatal ertaubter Kanninchen überraschend erscheinen <TextLink reference="27"></TextLink>, <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>, <TextLink reference="30"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="32"></TextLink>, <TextLink reference="33"></TextLink>, da diese über eine vergleichsweise schlechte ITD-Sensitivität im auditorischen Mittelhirn oder Kortex dieser früh ertaubten Tiere berichteten. Ein sorgfältiger Blick auf diese Studien zeigt jedoch, dass die Autoren die ITD in sehr großen Schritten abtasteten und nur sehr wenige ITD-Werte innerhalb des physiologischen Bereichs der Tiere testeten, was die Nützlichkeit dieser Datensätze für die Vorhersage der wahrscheinlichen Fähigkeit eines Tieres zur Unterscheidung von zehn Mikrosekunden kleiner ITD einschränkt. Daher haben wir IT<TextGroup><PlainText>D-Tuni</PlainText></TextGroup>ngku<TextGroup><PlainText>r</PlainText></TextGroup>ven von Neuronen des inferioren Colliculus (IC) in ND biCi-Ratten bestimmt, wobei wir uns auf den physiologischen Bereich der Ratten konzentrierten und ITD in 2<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s-Schritten testeten. Diese elektrophysiologischen Messungen wurden unter Narkose und innerhalb weniger Stunden nach der Implantation durchgeführt, so dass es im Wesentlichen keine Möglichkeit gab, dass erfahrungsabhängige Plastizität die beobachteten neuronalen Tuningkurven hätte beeinflussen können. Die beobachteten neuronalen Antworten sind daher ein Indikator für den „naiven“, fest verdrahteten Zustand eines auditorischen Mittelhirns, das ohne akustische oder prothetische auditorische Stimulation aufgewachsen ist. Selbst in diesem „naiven“, unerfahrenen Zustand zeigten 85% der aufgezeichneten Multiunits (Gruppen von Neuronen) zumindest eine gewisse Sensitivität für ITD im Bereich von ±160 µs, und viele Multiunits modulierten ihre Feuerraten erheblich als Reaktion auf ITD-Änderungen von nur wenigen zehn Mikrosekunden, wie das in Abbildung 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure" /> gezeigte Beispiel. Diese Abbildung zeigt eine Multiunit, deren Feuerrate sich halbiert, wenn sich die ITD von 20 µs auf 60 µs (kontralaterale Ohr führt) ändert. Diese Daten zeigen, dass das auditorische Mittelhirn von ND-Tieren in der Lage ist, eine große Menge an Informationen über Puls-Timing-ITD mit einer Auflösung von einigen zehn Mi<TextGroup><PlainText>k</PlainText></TextGroup>rose<TextGroup><PlainText>kund</PlainText></TextGroup>en zu kodieren. Dies erklärt auch, warum es nicht schwierig ist, ND CI-Tiere auf die Lateralisation kleiner Puls-ITD zu trainieren. </Pgraph><Pgraph>Unsere Beobachtung, dass biCI-Ratten keine Schwierigkeiten bei der Unterscheidung sehr kleiner ITD haben, hat uns neue experimentelle Wege zur Untersuchung von Faktoren für die Entwicklung einer ITD-Sensitivität eröffnet. Wir haben bereits mögliche Einflüsse einer „kritischen Periode“ in der Entwicklung erwähnt. Diese scheint nun weniger wichtig zu sein, da die in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> und Abbildung 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure" /> gezeigte, hervorragende ITD-Sensitivität von unserer biCI-Ratten ohne frühe Hörerfahrung während ihrer Entwicklung stammen. Natürlich entwickeln sich Menschen viel langsamer als Ratten, und früh ertaubte humane Patienten können in absoluten Zahlen viel längere Zeiträume der auditorischen Deprivation durchlaufen als unsere früh ertaubten Ratten. Wir können daher nicht ausschließen, dass bei humanen Patienten die Auswirkungen der kritischen Periode eine Rolle spielen könnten. Dennoch lassen unsere tierexperimentellen Daten die schlechte ITD-Sensitivität humaner Patienten viel weniger unvermeidlich erscheinen, unabhängig davon, ob ihr Hörverlust sehr früh oder spät im Leben auftrat. </Pgraph><Pgraph>Um andere Faktoren zu ergründen, die zu der verringerten ITD-Sensitivität bei humanen CI-Patienten beitragen könnten, haben wir unser biCI-Rattenmodell verwendet, um zwei wichtige Fragen zu untersuchen: 1) Müssen ITD wirklich durch Puls-Timing vermittelt werden, um Sensitivität im Sub-Millisekundenbereich zu vermitteln, oder könnten ITD auf der Einhüllenden genauso effektiv sein? 2) Wie interagiert die ITD-Empfindlichkeit mit anderen räumlichen Hinweisen wie z.B. interauralen Pegeldifferenzen (ILDs) im CI-stimulierten auditorischen System?</Pgraph><Pgraph>Studien an humanen Patienten, die die relative Wirksamkeit von Puls-ITD im Vergleich zu Hüllkurven-ITD untersuchen, wurden bereits durchgeführt <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="34"></TextLink>, <TextLink reference="35"></TextLink>, <TextLink reference="36"></TextLink>. In Anbetracht der oben beschriebenen Einschränkungen menschlicher Studien konnten zumeist nur Patienten untersucht werden, die nach den Maßstäben von CI-Patienten eine relativ gute ITD-Sensitivität aufwiesen, deren Hörsystem an klinische Prozessoren angepasst war, und es wurden nur Stimuli mit großen ITD-Werten von mehreren hundert Mikrosekunden bei Pulsraten von 50 bis 40<TextGroup><PlainText>0 p</PlainText></TextGroup>ps verwendet, die für die klinische Praxis in der Regel als zu niedrig eingeschätzt werden. Mit unserem ND biCI-Rattenmodell konnten wir hingegen die relative Wirksamkeit von Puls- und Hüllkurven-ITD in einer Hörbahn untersuchen, die nicht durch monatelangen klinischen Prozessoreinsatz konditioniert wurde, sondern ausschließlich Stimulation mit binauraler Empfindlichkeit fördernder ITD (±80 µs) bei hohen Pulsraten (900 und 4.500 pps) erhielt. Durch solche Verhaltensversuche zeigten wir, dass ND biCI-Ratten unabhängig von den getesteten Hüllkurvenformen und Pulsraten um ein Vielfaches empfindlicher für Puls-ITD als für Hüllkurven-ITD waren <TextLink reference="37"></TextLink>. </Pgraph><Pgraph>Eine naheliegende Frage ist, wie das Puls-Timing die ITD-Unterscheidung selbst bei so hohen Pulsraten begünstigen kann, zumal man eigentlich erwarten würde, dass bei über 4.000 pps einzelne Pulse gar nicht mehr aufgelöst werden können. Eine mögliche Antwort auf diese Frage ist, dass der auditorische Hirnstamm bei hohen Pulsraten eine Onset-Antwort erzeugt, wenn der erste Puls in der Reizfolge ausreichend groß ist, um eine neuronale Antwort im Hörnerv hervorzurufen. Die von <TextLink reference="38"></TextLink> veröffentlichten tierexperimentellen Ergebnisse stützen diese Idee. In diesem Fall sind die Onset-Antworten, die der Hirnstamm für zeitliche Hüllkurvenmerkmale verwendet, immer noch an das zeitliche Raster der Pulse gebunden, die von den Pulstaktgeneratoren jedes CI-Prozessors erstellt werden. Das Puls-Timing bestimmt dann die zeitliche Verarbeitung selbst bei so hohen Pulsraten, bei denen der auditorische Hirnstamm nicht mehr in der Lage ist, jeden Einzelpuls darzustellen. Unsere experimentellen Daten zeigen jedenfalls deutlich, dass das Timing der Pulse eine große Rolle spielt und nicht durch präzise Hüllkurven-ITD ersetzt werden kann. Die Entscheidung von CI-Firmen, das Puls-Timing in den meisten oder allen Elektrodenkanälen von den zeitlichen Eigenschaften des eintreffenden Schalls völlig unabhängig zu machen, ist daher sehr wahrscheinlich folgenreich für die CI-Patienten. Jüngste Simulationsstudien der Gruppe von Josh H. M<TextGroup><PlainText>cDerm</PlainText></TextGroup>ott stützen unsere Schlussfolgerung. Indem sie mögliche Ursachen für die schlechtere Hörleistung von CI-Patienten in Modellen des CI-vermittelten Hörens simulieren, liefern sie wichtige Hinweise darauf, dass die übliche klinische Bereitstellung zeitlicher Informationen ausschließlich über die Hüllkurve der elektrischen Stimulation unzureichend ist <TextLink reference="39"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>Ein bilateraler CI-Patient mit klinischen Prozessoren erhält derzeit im wesentlichen zufällige Puls-ITD, die durch die relative Phasenverzögerung zwischen den beiden Pulsge<TextGroup><PlainText>nerato</PlainText></TextGroup>ren erzeugt werden und unabhängig voneinander das linke bzw. das rechte Ohr stimulieren. Unter der Annahme, dass die Prozessoren des CI-Patienten mit Pulsraten von ca. 1.000 pps arbeiten, empfangen die jeweiligen Kanäle in jedem Ohr unabhängig voneinander etwa einen Puls pro Millisekunde, und die Puls-ITD sind folglich Zufallszahlen zwischen Null (Pulse sind zufällig synchron) und 500 µs (Puls fällt in einem Ohr genau in die Mitte zwischen zwei Pulsen im anderen Ohr). Die Phasenbeziehung zwischen den beiden Prozessoren verschiebt sich darüber hinaus auf unvorhersehbare und von den eingehenden Geräuschen unabhängige Weise. Die Frage ist, was wir von einem frisch implantierten, noch unerfahrenen auditorischen System erwarten würden, das solche uninformative, zufällige Puls-ITD verarbeiten soll. Beim normalen Raumhören werden ITD-Hinweise unbewusst mit ILD und anderen Hinweisen kombiniert, um eine integrierte Wahrnehmung des Quellenorts zu bilden. Wenn ITD- und ILD-Hinweise voneinander abweichen, versucht das Gehör normalerweise, einen Kompromiss für die Ortsbestimmung zu finden. So kann zum Beispiel ein Geräusch, das im linken Ohr etwas lauter, im rechten Ohr aber etwas früher zu hören ist, als auf der Mittellinie liegend wahrgenommen werden. Dies ist ein Phänomen, das als Time-Intensity-Trading bezeichnet wird. Die relative Stärke von ITD- und ILD-Hinweisen bei der Gestaltung der räumlichen Gesamtwahrnehmung wird als Time-Intensity-Trading-Ratio (TITR) bezeichnet und in µs/dB quantifiziert <TextLink reference="40"></TextLink>, <TextLink reference="41"></TextLink>, <TextLink reference="42"></TextLink>, <TextLink reference="43"></TextLink>. Um die mögliche Auswirkung von ITD mit zufälligem Puls-Timing klinischer Prozessoren zu verstehen, wäre es wichtig, die TITR für das CI-stimulierte auditorische System in seinem ursprünglichen Zustand zu kennen. Je stärker die TITR dabei zugunsten der ITD gewichtet wird (d.h. je kleiner die TITR sind), desto größer ist das Potenzial, dass zufällige Puls-ITD die nützliche ILD-Information überstimmen, und das Raumhöhen von CI-Patienten damit irreführen können. </Pgraph><Pgraph>Vor kurzem haben wir Experimente zur Untersuchung der <TextGroup><PlainText>Wechselwirkungen zwischen ITD- und ILD-Hinweisen in ND</PlainText></TextGroup> biCI-Ratten abgeschlossen. Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> zeigt eine Teilmenge der Daten <TextLink reference="44"></TextLink>. Das linke Feld von Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> zeigt einen Auszug aus der Pulsfolge zweier Stimuli, die für die Verhaltensexperimente verwendet wurden. Die biCI-Ratten wurden darauf trainiert und getestet, Stimuli zu lateralisieren, bei denen die ILD und die Puls-ITD unabhängig voneinander variiert wurden. Positive ILD- und ITD-Werte bevorzugen hier das rechte Ohr und negative Werte das linke Ohr. Der Übersicht halber betrachten wir hier nur zwei besonders aufschlussreiche Stimuli aus einem größeren Satz von Teststimuli: einen Stimulus mit –4 dB ILD (linkes Ohr lauter) und 0 ITD (Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> links oben) und einen Stimulus mit –4 dB ILD (linkes Ohr lauter) und +80 µs Puls-ITD (rechtes Ohr zeitlich führenden<TextGroup><PlainText>) I</PlainText></TextGroup> (Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> links unten). Das rechte Feld zeigt den Prozentsatz der Fälle, in denen die vier ND biCI-Ratten diese Reize auf die rechte Seite lateralisierten. Angesichts der deutlichen ILD, die die linke Seite bevorzugt, lateralisierten alle vier Tiere den –4 dB/0 µs-Reiz erwartungsgemäß in der überwiegenden Mehrheit (ca. 70%) der Versuche nach links. Bei allen vier Tieren sehen wir jedoch auch eine statistisch signifikante Wahrnehmungsverschiebung nach rechts, wenn die –4 dB ILD mit einer +80 µs ITD gepaart war. Drei von 4 Tieren hörten den Stimulus nun mehrheitlich rechts. Somit reichte eine relativ kleine und widersprechende ITD von nur +80 µs aus, um einen relativ starken ILD-Hinweis von –4 dB auszulöschen. In einer früh ertaubten und damit hörunerfahrenen Hörbahn ohne längere Konditionierung mit klinischen Prozessoren scheint die TITR folglich in der Größenordnung von 2<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s/dB oder weniger zu liegen. </Pgraph><Pgraph>Wenn wir davon ausgehen, dass die Mechanismen zur Extraktion und Kombination binauraler Signale bei allen Säugetierarten im Wesentlichen ähnlich sind, was würde dann eine TITR in der Größenordnung von 20 µs/dB für einen prälingual tauben Patienten bedeuten, der gerade mit klinischen Prozessoren versorgt wurde? In Anbetracht der oben beschriebenen Beobachtungen würden wir nicht nur erwarten, dass das auditorische System dieses Patienten anfänglich selbst für kleine Puls-ITD sehr empfindlich ist, sondern wir würden außerdem erwarten, dass diese ITD-Sensitivität sehr stark gewichtet wird, wenn ITD- und ILD-Hinweise kombiniert werden. Durch einfache Extrapolation einer TITR von ~20 µs/dB würde man vorhersagen, dass zufällige Puls-ITD von beispielsweise 50<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s in der Lage sein könnten, informative ILD von bis zu 25 dB zu stören. Um diese Zahl in das richtige Verhältnis zu rücken, müssen wir berücksichtigen, dass beim elektrischen CI-Hören der gesamte dynamische Bereich der kodierbaren Reizintensitäten mit etwa 10 bis 20 dB erheblich reduziert ist gegenüber akustischem Hören <TextLink reference="45"></TextLink>. In diesem Szenario könnten also die zufällig erzeugten Puls-ITD klinischer Geräte selbst die größten ILD durcheinanderbringen, die mit biCIs überhaupt angeboten werden können. Zugegebenermaßen ist die hier vorgenommene lineare Extrapolation über einen so großen Bereich von binauralen Hinweisen möglicherweise nicht ganz gültig, aber die Daten in Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> zeigen dennoch deutlich, dass eine „falsche“ Puls-ITD selbst von geringer Größe das Potenzial hat, eine „richtige“ ILD zu maskieren. Gegenwärtig scheint es naheliegend anzunehmen, dass diese Situation auch auf menschliche biCI-Patienten zutrifft, deren auditorisches System ständig mit uninformativen Puls-ITD von ihren klinischen Prozessoren bombardiert wird. Wir gehen daher davon aus, dass diese Patienten irgendwie „lernen“ müssen, unempfindlich für irreführende Puls-ITD zu werden, um auf der Basis der bereitgestellten, informativen ILD überhaupt binaural hören zu können. Die schlechtere ITD-Sensitivität von CI-Trägern ist daher wahrscheinlich das Ergebnis eines Anpassungsprozesses, bei dem die normalerweise ausgezeichnete zeitliche Empfindlichkeit des binauralen Systems unterdrückt wird, weil die von ihm gesammelten Informationen unter klinischer Stimulation nur stört. Die in Abbildung 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> beschriebene, schlechtere ITD-Sensitivität früh ertaubter Patienten könnte darauf zurückzuführen sein, dass diese Patienten besonders wenig Erfahrung mit nützlichem ITD-Input hatten, und relativ früh mit Implantaten versorgt wurden, wenn die Hörbahn noch plastischer war, und gelernt hat, den nicht hilfreichen ITD-Input zu unterdrücken. Dieser Prozess scheint insofern maladaptiv, da es die ITD-Sensitivität des auditorischen Systems reduziert, die eigentlich gut entwickelt sein sollte, jedoch in diesem Kontext das System nur verwirrt. Die Hypothese, dass eine längere Exposition gegenüber uninformativen Puls-ITD zu einer Abnahme der ITD-Sensitivität führen sollte, lässt sich im Prinzip experimentell in unserem Verhaltensmodell für Ratten testen, und entsprechende Experimente werden derzeit in unseren Laboren durchgeführt. </Pgraph><Pgraph>Der Vollständigkeit halber wollen wir abschließend eine Ausnahme klinischer Prozessoren der Firma MED-EL vorstellen, die bereits seit 2010 ihren CI-Patienten über die Feinstrukturstrategien FS4 bzw. FS4-p auf 4 der insgesamt 12 Stimulationskanäle Puls-Timing ITD bereitstellt durch Detektion und Synchronisation auf die Nulldurchgänge des akustischen Signals <TextLink reference="46"></TextLink>. Dies sollte grundsätzlich die Möglichkeit bieten, wenigstens in den tieffrequenteren Kanälen eine bessere ITD-Wahrnehmung zu entwickeln, da das auditorische System dieser Patienten dort mit informativen Puls-ITDs versorgt wird. Eine Studie von Fischer et al. <TextLink reference="47"></TextLink> deutet darauf hin, dass der Vorteil der FS4-Feinstrukturkodierung kontextabhängig sein könnte. Wurden FS4 CI-Patienten mit niederfrequenten Tönen getestet, so zeigten sie eine verbesserte ITD-Diskrimination im Vergleich zur Nutzung einer Startegie ohne Feinstrukturkodierung (HDCIS). Dieser Benefit ging allerdings verloren, sobald die Patienten mit Breitbandgeräuschen im Freifeld getetstet wurden. Eine mögliche Erklärung dafür wäre, dass bei breitbandigen Signalen die Mehrheit der CI-Frequenzkanäle (8 der insgesamt 12 Stimulationselektroden) irreführende Puls-ITD liefert, so dass der Benefit der Feinstrukturkodierung auf den Kanälen 1 bis 4 überdeckt wird. Im natürlichen Hören von breitbandigen Signalen sind ITD-Werte über alle Frequenzkanäle koordiniert. Zusammenfassend halten wir es für wichtig, biCI-Patienten soviel wie möglich an natürlichen Hinweisen über die elektrische Stimulation bereitzustellen, und beispielweise die Präsentation von Feinstrukturinformation in klinische Prozessoren zu integrieren. Unserer Meinung nach stellen Feinstrukturkodierungsstrategien einen wichtigen Schritt in die richtige Richtung dar. Zukünftig könnte die Bereitstellung von informativen Puls-ITD über die gesamte Cochlea in einer darüber hi<TextGroup><PlainText>na</PlainText></TextGroup>usg<TextGroup><PlainText>ehend</PlainText></TextGroup>en Verbesserung des Richtungshörens von biCI-P<TextGroup><PlainText>atien</PlainText></TextGroup>ten resultieren. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Improving ITD sensitivity: What the CI animal model teaches us" linked="yes" language="en"> <MainHeadline>Improving ITD sensitivity: What the CI animal model teaches us</MainHeadline><Pgraph>To overcome the limitations of human studies, we have developed a behavioral animal model that allows us to investigate ITD sensitivity to pulse timing during CI stimulation while fully controlling our animals’ acoustic or electric hearing experience. After demonstrating that normally hearing rats can learn ITD lateralization tasks easily and quickly and are able to distinguish minimal ITD of ~50 µs <TextLink reference="24"></TextLink>, we trained neonatally deafened (ND) rats on ITD lateralization who were fitted with bilateral CIs (biCI) in young adulthood <TextLink reference="25"></TextLink>, <TextLink reference="26"></TextLink>. The results were remarkable. The black diamonds shown in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> demonstrate the behavioral ITD thresholds of 16 ND biCI rats tested with 300 pps pulse trains <TextLink reference="25"></TextLink>. The mean ITD discrimination threshold for these animals is only 3<TextGroup><PlainText>5 µ</PlainText></TextGroup>s, and is not significantly different from those of normally hearing rats (sign rank test compared to comparable data from <TextLink reference="24"></TextLink>, p=0.16), while the mean ITD threshold of adult biCI patients is around ten times worde than in normally hearing humans (Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />). None of our biCI animals had an elevated ITD threshold, even though they received no auditory input throughout their development until sexual maturity. </Pgraph><Pgraph>Our animal data are both surprising and highly encouraging, as they show that essentially normal ITD discrimination is at least in principle achievable through biCIs, even after prolonged hearing impairment throughout early life. This may seem surprising, especially in light of previous electrophysiological studies on congenitally deaf cats and neonatally deafened rabbits <TextLink reference="27"></TextLink>, <TextLink reference="28"></TextLink>, <TextLink reference="29"></TextLink>, <TextLink reference="30"></TextLink>, <TextLink reference="31"></TextLink>, <TextLink reference="32"></TextLink>, <TextLink reference="33"></TextLink>, which reported comparatively poor ITD sensitivity in the auditory midbrain or cortex of these early deaf animals. However, a careful look at these studies shows that the authors scanned ITD in very large steps and tested very few ITD values within the physiological range of the animals, which limits the usefulness of these data sets for predicting an animal’s likely ability to distinguish ITDs of ten microseconds. We therefore recorded ITD tuning curves of inferior colliculus (IC) neurons in ND biCI rats, focussing on the animals’ physiological range, and sampling ITDs in 20 µs steps. These electrophysiological measurements were performed under anesthesia, within hours after implantation, so that there was essentially no opportunity for experience dependent plasticity to shape the observed neural tuning curve. The observed responses are therefore indicative of the “raw”, hardwired state of an auditory midbrain that has grown up without either acoustic or prosthetic auditory stimulation. Even in this “raw”, inexperienced and developmentally deprived state, 85% of the recorded multiunits (groups of neurons) showed at least some sensitivity to ITD in the range of ±160 µs, and many multiunits modulated their firing rates significantly in response to ITD changes of only a few tens of microseconds, as shown in the example in Figure 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure" />. This figure shows a multiunit whose firing rate halves when the ITD changes from 20 µs to 60 µs (contralateral ear leading). These data thus demonstrate that the auditory midbrain of ND animals is capable of encoding abundant amounts of information about pulse timing ITDs with a resolution of tens of microseconds. This also explains why it is not difficult to train ND CI animals to lateralize small pulse ITDs. </Pgraph><Pgraph>Our observation that biCI rats have no difficulty distinguishing very small ITDs has opened up new experimental avenues for investigating factors involved in the development of ITD sensitivity. We have already mentioned the possible influence of a “critical period” in development. This now appears to be less important, as the excellent ITD sensitivity shown in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" /> and Figure 2 <ImgLink imgNo="2" imgType="figure" /> originates from our biCI rats without early hearing experience during their development. Of course, humans develop much more slowly than rats, and early deaf human patients may undergo much longer periods of auditory deprivation in absolute terms than our ND rats did. We therefore cannot exclude the possibility that, for human CI patients, critical period effects may nevertheless play a role. Nevertheless, our animal data make the poor ITD sensitivity of human patients appear much less inevitable, irrespective of whether their hearing loss occurred very early or late in life. </Pgraph><Pgraph>To elucidate other factors that might contribute to the reduced ITD sensitivity in human CI patients, we have used our behavioral biCI rat model to answer two important questions: 1) Do ITDs really have to be delivered through pulse timing to be effective, or could pulse train envelopes be just as effective at delivering sub-millisecond temporal cues? 2) How does ITD sensitivity interact with other spatial cues such as interaural level differences (ILDs) in the prosthetically stimulated auditory system?</Pgraph><Pgraph>Studies on human patients investigating the relative effectiveness of pulse ITD compared to envelope ITD have already been conducted <TextLink reference="19"></TextLink>, <TextLink reference="34"></TextLink>, <TextLink reference="35"></TextLink>, <TextLink reference="36"></TextLink>. Given the limitations faced by human studies described above, most of these studies could only examine patients who happen to have relatively good ITD sensitivity by the standards of biCI patients, whose auditory system had been adapted to clinical processors, and the experiments could only use stimuli with large ITD values of several hundred µs, at pulse rates of 50 to 400 pps, which are too low to be useful in clinical practice. With our ND biCI rat model, however, we were able to investigate the relative effectiveness of pulse timing and envelope ITDs in an auditory pathway that has not been conditioned by months of clinical processor use, using ITD values that are indicative of good binaural sensitivity (±80 µs), and at high pulse rates (900 and 4,500 pps). We showed that ND biCI rats were many times more sensitive to pulse timing ITDs than to envelope ITDs, regardless of the envelope shapes and pulse rates tested <TextLink reference="37"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>An obvious question is how pulse timing can favor ITD discrimination even at such high pulse rates, especially since one would expect that individual pulses cannot be resolved at rates above 4,000 pps. One possible answer to this question is that at high pulse rates, the auditory brainstem generates an onset response when the first pulse in the stimulus sequence is large enough to elicit a neural response in the auditory nerve. The results of animal experiments published by Hancock et al. <TextLink reference="38"></TextLink> support this idea. In that case, the onset responses that the brainstem uses to time envelope features are still “locked to the temporal grids” set up by the pulse timing generators in each CI processor. Pulse timing then strongly determines temporal processing even at pulse rates so high that the auditory brainstem is no longer able to represent each pulse in a train individually. In any event, our experimental data clearly show that the timing of individual pulses matters a great deal, and that it cannot be substituted for with precise envelope timing. The decision by CI companies to make pulse timing in most or all electrode channels completely independent of the temporal characteristics of the incoming sound is therefore very likely to have consequences for CI patients. Recent modeling work by Josh H. McDermott’s group supports our conclusion. By simulating possible causes for the poorer hearing performance of CI patients in models of CI-mediated hearing, they provide important evidence that the usual clinical provision of temporal information exclusively on the envelope of the electrical stimulation is insufficient <TextLink reference="39"></TextLink>.</Pgraph><Pgraph>A bilateral CI patient with clinical processors currently receives essentially random pulse ITDs generated by the relative phase delay between the two pulse generators, which stimulate the left and right ears independently of each other. Assuming that the CI patient’s processors operate at pulse rates of approximately 1,000 pps, the respective channels in each ear receive approximately one pulse every millisecond independently of each other, and the pulse ITDs are therefore random numbers between zero (pulses are randomly synchronized) and 500 µs (pulse falls exactly in the middle between two pulses in the other ear). The phase relationship between the two processors also shifts in an unpredictable manner that is independent of the incoming sounds. The question is, what would we expect from a newly implanted, still inexperienced auditory system that has to process such uninformative, random pulse ITDs? In normal spatial hearing, ITD cues are unconsciously combined with ILDs and other cues to form an integrated perception of the source location. When ITD and ILD cues differ, the ear normally tries to find a compromise for localisation. For example, a sound that is slightly louder in the left ear but slightly earlier in the right ear may be perceived as lying on the midline. This is a phenomenon known as time-intensity trading. The relative strength of ITD and ILD cues in shaping overall spatial perception is called the time-intensity trading ratio (TITR) and is quantified in µs/dB <TextLink reference="40"></TextLink>, <TextLink reference="41"></TextLink>, <TextLink reference="42"></TextLink>, <TextLink reference="43"></TextLink>. To understand the likely impact of randomized pulse timing ITDs delivered by clinical devices, it would be important to know TITRs for the CI stimulated auditory system in its native state. The more strongly TITRs are weighted in favor of ITDs (i.e., the smaller the TITRs), the greater the potential for random pulse timing ITDs to override useful ILD information and thus mislead CI patients about spatial height. </Pgraph><Pgraph>We recently completed experiments to investigate the interactions between ITD and ILD cues in ND biCI rats. Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> shows a subset of these data <TextLink reference="44"></TextLink>. The left panel of Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> shows the waveforms of two stimuli used in the behavioral experiments. The biCI rats were trained and tested to localize stimuli in which the ILDs and pulse timing ITDs were varied independently. Positive ILD and ITD values favor the right ear and negative values favor the left ear. For clarity, we consider only two particularly informative stimuli from a larger set of test stimuli: a stimulus with –4 dB ILD (left ear louder) and 0 ITD (Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" />, top left) and a stimulus with –4 dB ILD (left ear louder) and +80 µs pulse ITD (right ear leading in time) (Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" />, bottom left). The right panel shows the percentage of cases in which the four ND biCI rats lateralized these stimuli to the right side. Given the clear ILD favoring the left side, all four animals lateralized the –4 dB/0 µs stimulus to the left in the vast majority (approximately 70%) of trials, as expected. However, in all four animals, we also see a statistically significant shift in perception to the right when the –4 dB ILD was paired with a +8<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s ITD. Three out of four animals now heard the stimulus predominantly on the right. Thus, a relatively small and contradictory ITD of only +80 µs was sufficient to extinguish a relatively strong ILD indication of –4 dB. In an early deafened and therefore inexperienced auditory pathway without prolonged conditioning with clinical processors, the TITR appears to be in the range of 2<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s/dB or smaller. </Pgraph><Pgraph>Assuming that the mechanisms for extracting and combining binaural cues are essentially similar across mammalian species, what would a TITR of around 20 µs/dB imply for a prelingually deaf patient who has just been fitted with a pair of clinical processors? Given the observations described above, we would not only expect this patient’s auditory system to be very sensitive to small pulse ITDs initially, but we would also expect this ITD sensitivity to be heavily weighted when ITD and ILD cues are combined. By simply extrapolating a TITR of ~2<TextGroup><PlainText>0 µ</PlainText></TextGroup>s/dB, one would predict that random pulse ITDs of, for example, 500 µs could interfere with informative ILDs of up to 25 dB. To put this number into perspective, we must take into account that in electrical CI hearing, the entire dynamic range of encodable stimulus intensities is significantly reduced with about 10 to 20 dB compared to acoustic hearing <TextLink reference="45"></TextLink>. In that scenario, random pulse timing ITDs would be able to confound even the largest ILDs that clinical devices can possibly deliver. Admittedly, the linear extrapolation made here over such a large range of binaural cues may not be entirely valid, but the data in Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> nevertheless clearly show that even a small “wrong” pulse timing ITD has the potential to mask a “correct” ILD. At present, it seems reasonable to assume that this situation also applies to human biCI patients whose auditory system is constantly bombarded with uninformative pulse timing ITDs from their clinical processors. We therefore assume that these patients must somehow “learn” to become insensitive to misleading pulse timing ITD if they are to be able to derive any benefits from the usually informative ILDs delivered by their devices. The poorer ITD sensitivity of CI users is therefore probably the result of an adaptation process in which the normally excellent temporal sensitivity of the binaural system is suppressed because the information it collects is only disruptive under clinical stimulation. The poorer ITD sensitivity of early deaf patients, as described in Figure 1 <ImgLink imgNo="1" imgType="figure" />, may be due to the fact that these patients had particularly little experience of useful ITD input, and were fitted with implants at a relatively early age, when the auditory pathway may still be more plastic, and learned to suppress the unhelpful ITD input. This process appears maladaptive in that it reduces the ITD sensitivity of the auditory system, which should actually be well developed but in this context only confuses the system. The hypothesis that prolonged exposure to uniformative pulse timing ITDs may lead to a decline in ITD sensitivity is in principle testable experimentally in our behavioral rat model, and experiments aiming to do that are currently underway in our laboratories. </Pgraph><Pgraph>For the sake of completeness, we would like to conclude by mentioning one exception of clinical processors by MED-EL, which since 2010 have been providing CI patients with pulse timing ITDs on four out of twelve stimulation channels via the FS4 and FS4p fine structure strategies by detecting the zero crossings of the acoustic signal and synchronizing to them <TextLink reference="46"></TextLink>. This should, in principle, enable better ITD perception to be developed, at least in the lower-frequency channels, as the auditory system of these patients is supplied with informative pulse ITDs. A study by Fischer et al. <TextLink reference="47"></TextLink> suggests that the advantage of FS4 fine-structure coding may be context-dependent. When FS4 CI patients were tested with low-frequency tones, they showed improved ITD discrimination in comparison to using a strategy without fine structure coding (HDCIS). However, this benefit was lost when the patients were tested with broadband noise in free field. One possible explanation for this is that with broadband signals, the majority of CI frequency channels (8 out of 12 stimulation electrodes) provide misleading pulse ITDs, masking the benefit of fine structure coding on channels 1 to 4. In natural hearing of broadband signals, ITD values are coordinated across all frequency channels. In summary, we believe it is important to provide biCI patients with as much more natural information as possible via electrical stimulation and, for example, to integrate the presentation of fine structure information into clinical processors. In our opinion, fine structure coding strategies represent an important step in the right direction. In the future, the provision of informative pulse ITDs across the entire cochlea could further improve spatial hearing in biCI patients.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Schlussfolgerung" linked="yes" language="de"> <MainHeadline>Schlussfolgerung</MainHeadline><Pgraph>Unsere Daten zeigen, dass Tiermodelle bei der Suche nach möglichen Ursachen für das eingeschränkte Hörvermögen von CI-Patienten von einzigartigem Nutzen sind. Anhand von früh ertaubten CI-Ratten haben wir gezeigt, dass die ITD-Sensitivität für CI-Reize im Prinzip genauso gut sein kann wie bei Normalhörenden, selbst nach einer erheblichen Periode auditorischer Deprivation während der frühen Entwicklung. Zudem zeigten wir, dass eine gute ITD-Empfindlichkeit selbst bei relativ hohen klinischen Pulsraten (~900 pps) erreicht werden kann. In Experimenten, in denen wir Richtungshinweise auf den Pulsen und der Hüllkurve gegeneinander austauschten, oder in denen wir Puls-ITD gegen ILD setzen, konnten wir bestätigen, dass Mikrosekunden akkurates Puls-Timing eine wesentliche Rolle spielt. Sie können nicht durch zeitliche Hüllkurvenmerkmale ersetzt werden und die angeborene Empfindlichkeit gegenüber Pulszeit-ITD wäre stark genug, um die korrekte Lateralisierung von ILD-Hinweisen mit CIs zu stören, wenn das auditorische System einer zufälligen Pulszeit ausgesetzt ist. Die in Abbildung 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> gezeigten Daten deuten also darauf hin, dass die normalerweise recht gute Fähigkeit von bilateralen CI-Patienten, ILD-Hinweise zu nutzen, davon abhängen könnte, dass sie ihre Empfindlichkeit für ITD verlieren. Die Entscheidung von CI-Firmen, das Puls-Timing völlig unabhängig von den zeitlichen Eigenschaften der ankommenden Töne in den meisten oder allen Elektrodenkanälen zu machen, ist daher wahrscheinlich eine Hauptursache für das schlechte Richtungshören von bilateralen CI-Patienten. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Conclusion" linked="yes" language="en"> <MainHeadline>Conclusion</MainHeadline><Pgraph>Our data show that animal models are uniquely useful in the search for possible causes of limited hearing ability in CI patients. Using early deafened CI rats, we have shown that ITD sensitivity to CI stimuli can in principle be as good as in normally hearing individuals, even after substantial periods of auditory deprivation during early development. We also showed that good ITD sensitivity can be achieved even at relatively high clinical pulse rates (~900 pps). In experiments trading pulse timing and envelope timing cues off against each other, or trading pulse timing ITDs off against ILDs, we were able to confirm that, at sub-millisecond time scales, pulse timing matters greatly. It cannot be replaced by temporal envelope features, and the native sensitivity to pulse timing ITDs would be strong enough to disrupt the correct lateralization of ILD cues with CIs when the auditory system is exposed to random pulse timing. The data shown in Figure 3 <ImgLink imgNo="3" imgType="figure" /> thus suggest that the normally quite good ability of bilateral CI patients to use ILD cues may depend on their loss of sensitivity to ITDs. The decision by CI companies to make pulse timing completely independent of the temporal characteristics of the incoming sounds in most or all electrode channels is therefore likely to be a major cause of poor binaural hearing in bilateral CI patients. </Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Anmerkungen" linked="yes" language="de"> <MainHeadline>Anmerkungen</MainHeadline><SubHeadline>Danksagung</SubHeadline><Pgraph>Wir bedanken uns bei Sarah Buchholz, Alexa N. Buck, Hendrike Budig, Cecilia Li und Theresa Preyer für die Unterstützung bei den tierexperimentellen Studien und der Datenanalyse. Die Arbeiten dieser Veröffentlichung wurden unterstützt vom Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD) mit Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) und dem Programm „Menschen“ (Marie-Curie-Maßnahmen) des Siebten Rahmenprogramms (FP7/2007-2013) der Europäischen Union, Fördervereinbarung Nr. 605728 (Postdoctoral Researchers International Mobility Experience) sowie durch Zuschüsse des Hong Kong General Research Fund (11103524 & 11100219), des Hong Kong Health and Medical Research Fund (07181406 & 06172296), dem Shenzhen Science Technology and Innovation Committee (JCYJ20180307124024360), dem Martin Lee Centre for Innovations in Hearing Health an der Macquarie University, der Forschungskommission der Medizinischen Fakultät des Universitätsklinikums Freiburg und der Wohltätigkeitsorganisation „Taube Kinder lernen hören e.V.“. Tierelektroden wurden freundlicherweise von MED-EL Medical Electronics, Innsbruck, Österreich (Forschungsvereinbarung PVFR2019/2), zur Verfügung gestellt. </Pgraph><SubHeadline>Ethik</SubHeadline><Pgraph>Alle hier beschriebenen Verfahren an Versuchstieren wurden gemäß der Genehmigung des R<TextGroup><PlainText>egier</PlainText></TextGroup>ungsp<TextGroup><PlainText>räsidiu</PlainText></TextGroup>ms Freiburg (Nr. 35-9185.81/G-17/124) und des Gesundheitsministeriums von Hongkong (Nr. 16-52 DH/HA&P/8/2/5) durchgeführt. Sie wurden außerdem vom Animal Research Ethics Sub-Committee der City University of Hong Kong genehmigt.</Pgraph><SubHeadline>Interessenkonflikte</SubHeadline><Pgraph>Die Autorin und der Autor erklären, dass sie keine Inter<TextGroup><PlainText>e</PlainText></TextGroup>ssenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel haben.</Pgraph></TextBlock> <TextBlock name="Notes" linked="yes" language="en"> <MainHeadline>Notes</MainHeadline><SubHeadline>Acknowledgments </SubHeadline><Pgraph>We would like to thank Sarah Buchholz, Alexa N. Buck, Hendrike Budig, Cecilia Li, and Theresa Preyer for their support in the animal studies and data analysis. The work in this publication was supported by the German Academic Exchange Service (DAAD) with funds from the Federal Ministry of Education and Research (BMBF) and the “People” program (Marie Curie Actions) of the Seventh Framework Program (FP7/2007-2013) of the European Union, grant agreement no. 605728 (Postdoctoral Researchers International Mobility Experience), and by grants from the Hong Kong General Research Fund (11103524 & 11100219), the Hong Kong Health and Medical Research Fund (07181406 & 06172296), the Shenzhen Science Technology and Innovation Committee (JCYJ20180307124024360), the Martin Lee Centre for Innovations in Hearing Health at Macquarie University, the Research Commission of the Medical Faculty of the University Medical Center Freiburg, and the charity <TextGroup><PlainText>organization</PlainText></TextGroup> “Taube Kinder lernen hören e.V.”. Animal electrodes were kindly provided by MED-EL Medical Electronics, Innsbruck, Austria (research agreement <TextGroup><PlainText>PVFR2019/2)</PlainText></TextGroup>. </Pgraph><SubHeadline>Ethics</SubHeadline><Pgraph>All procedures involving laboratory animals described here were performed in accordance with the approval of the Regierungspräsidiums Freiburg (No. 35-9185.81/G-17/124) and the Hong Kong Department of Health (<TextGroup><PlainText>No. 16-</PlainText></TextGroup>52 DH/HA & P/8/2/5). They were also approved by the Animal Research Ethics Sub-Committee of the City University of Hong Kong.</Pgraph><SubHeadline>Competing interests</SubHeadline><Pgraph>The authors declare that they have no competing interests.</Pgraph></TextBlock> <References linked="yes"> <Reference refNo="1"> <RefAuthor>Wilson BS</RefAuthor> <RefAuthor>Finley CC</RefAuthor> <RefAuthor>Lawson DT</RefAuthor> <RefAuthor>Wolford RD</RefAuthor> <RefAuthor>Eddington DK</RefAuthor> <RefAuthor>Rabinowitz WM</RefAuthor> <RefTitle>Better speech recognition with cochlear implants</RefTitle> <RefYear>1991</RefYear> <RefJournal>Nature</RefJournal> <RefPage>236-8</RefPage> <RefTotal>Wilson BS, Finley CC, Lawson DT, Wolford RD, Eddington DK, Rabinowitz WM. Better speech recognition with cochlear implants. Nature. 1991 Jul 18;352(6332):236-8. DOI: 10.1038/352236a0</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1038/352236a0</RefLink> </Reference> <Reference refNo="2"> <RefAuthor>Zhu Z</RefAuthor> <RefAuthor>Tang Q</RefAuthor> <RefAuthor>Zeng FG</RefAuthor> <RefAuthor>Guan T</RefAuthor> <RefAuthor>Ye D</RefAuthor> <RefTitle>Cochlear-implant spatial selectivity with monopolar, bipolar and tripolar stimulation</RefTitle> <RefYear>2012</RefYear> <RefJournal>Hear Res</RefJournal> <RefPage>45-58</RefPage> <RefTotal>Zhu Z, Tang Q, Zeng FG, Guan T, Ye D. Cochlear-implant spatial selectivity with monopolar, bipolar and tripolar stimulation. Hear Res. 2012 Jan;283(1-2):45-58. DOI: 10.1016/j.heares.2011.11.005</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.heares.2011.11.005</RefLink> </Reference> <Reference refNo="3"> <RefAuthor>Quass GL</RefAuthor> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefTitle>Tripolar configuration and pulse shape in cochlear implants reduce channel interactions in the temporal domain</RefTitle> <RefYear>2024</RefYear> <RefJournal>Hear Res</RefJournal> <RefPage>108953</RefPage> <RefTotal>Quass GL, Kral A. Tripolar configuration and pulse shape in cochlear implants reduce channel interactions in the temporal domain. Hear Res. 2024 Mar 1;443:108953. DOI: 10.1016/j.heares.2024.108953</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.heares.2024.108953</RefLink> </Reference> <Reference refNo="4"> <RefAuthor>Cariani PA</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Neural correlates of the pitch of complex tones. I. Pitch and pitch salience</RefTitle> <RefYear>1996</RefYear> <RefJournal>J Neurophysiol</RefJournal> <RefPage>1698-716</RefPage> <RefTotal>Cariani PA, Delgutte B. Neural correlates of the pitch of complex tones. I. Pitch and pitch salience. J Neurophysiol. 1996 Sep;76(3):1698-716. DOI: 10.1152/jn.1996.76.3.1698</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1152/jn.1996.76.3.1698</RefLink> </Reference> <Reference refNo="5"> <RefAuthor>Middlebrooks JC</RefAuthor> <RefTitle>Cochlear-implant high pulse rate and narrow electrode configuration impair transmission of temporal information to the auditory cortex</RefTitle> <RefYear>2008</RefYear> <RefJournal>J Neurophysiol</RefJournal> <RefPage>92-107</RefPage> <RefTotal>Middlebrooks JC. Cochlear-implant high pulse rate and narrow electrode configuration impair transmission of temporal information to the auditory cortex. J Neurophysiol. 2008 Jul;100(1):92-107. DOI: 10.1152/jn.01114.2007</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1152/jn.01114.2007</RefLink> </Reference> <Reference refNo="6"> <RefAuthor>Saddler MR</RefAuthor> <RefAuthor>McDermott JH</RefAuthor> <RefTitle>Models optimized for real-world tasks reveal the task-dependent necessity of precise temporal coding in hearing</RefTitle> <RefYear>2024</RefYear> <RefJournal>Nat Commun</RefJournal> <RefPage>10590</RefPage> <RefTotal>Saddler MR, McDermott JH. Models optimized for real-world tasks reveal the task-dependent necessity of precise temporal coding in hearing. Nat Commun. 2024 Dec 4;15(1):10590. DOI: 10.1038/s41467-024-54700-5</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1038/s41467-024-54700-5</RefLink> </Reference> <Reference refNo="7"> <RefAuthor>Borjigin A</RefAuthor> <RefAuthor>Bharadwaj HM</RefAuthor> <RefTitle>Individual differences elucidate the perceptual benefits associated with robust temporal fine-structure processing</RefTitle> <RefYear>2025</RefYear> <RefJournal>Proc Natl Acad Sci U S A</RefJournal> <RefPage>e2317152121</RefPage> <RefTotal>Borjigin A, Bharadwaj HM. Individual differences elucidate the perceptual benefits associated with robust temporal fine-structure processing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jan 7;122(1):e2317152121. DOI: 10.1073/pnas.2317152121</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1073/pnas.2317152121</RefLink> </Reference> <Reference refNo="8"> <RefAuthor>Wohlbauer DM</RefAuthor> <RefAuthor>Dillier N</RefAuthor> <RefTitle>A Hundred Ways to Encode Sound Signals for Cochlear Implants</RefTitle> <RefYear>2025</RefYear> <RefJournal>Annu Rev Biomed Eng</RefJournal> <RefPage>335-69</RefPage> <RefTotal>Wohlbauer DM, Dillier N. A Hundred Ways to Encode Sound Signals for Cochlear Implants. Annu Rev Biomed Eng. 2025 May;27(1):335-69. DOI: 10.1146/annurev-bioeng-102623-121249</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-102623-121249</RefLink> </Reference> <Reference refNo="9"> <RefAuthor>Klumpp R</RefAuthor> <RefAuthor>Eady H</RefAuthor> <RefTitle>Some measurements of interaural time difference thresholds</RefTitle> <RefYear>1956</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>859-60</RefPage> <RefTotal>Klumpp R, Eady H. Some measurements of interaural time difference thresholds. J Acoust Soc Am. 1956;28:859-60.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="10"> <RefAuthor>Brown CH</RefAuthor> <RefAuthor>May BJ</RefAuthor> <RefTitle>Comparative mammalian sound localization</RefTitle> <RefYear>2005</RefYear> <RefBookTitle>Sound Source Localization</RefBookTitle> <RefPage>124-78</RefPage> <RefTotal>Brown CH, May BJ. Comparative mammalian sound localization. In: Popper AN, Fay RR, editors. Sound Source Localization. New York: Springer; 2005. p. 124-78.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="11"> <RefAuthor>Klump GM</RefAuthor> <RefTitle>How Does the Hearing System Perform Auditory Scene Analysis?</RefTitle> <RefYear>2006</RefYear> <RefBookTitle>23 Problems in Systems Neuroscience</RefBookTitle> <RefPage>303-21</RefPage> <RefTotal>Klump GM. How Does the Hearing System Perform Auditory Scene Analysis? In: van Hemmen JL, Sejnowski TJ, editors. 23 Problems in Systems Neuroscience. Oxford: Oxford University Press; 2006. p. 303-21.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="12"> <RefAuthor>Ihlefeld A</RefAuthor> <RefAuthor>Shinn-Cunningham B</RefAuthor> <RefTitle>Disentangling the effects of spatial cues on selection and formation of auditory objects</RefTitle> <RefYear>2008</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>2224-35</RefPage> <RefTotal>Ihlefeld A, Shinn-Cunningham B. Disentangling the effects of spatial cues on selection and formation of auditory objects. J Acoust Soc Am. 2008 Oct;124(4):2224-35. DOI: 10.1121/1.2973185</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.2973185</RefLink> </Reference> <Reference refNo="13"> <RefAuthor>Litovsky RY</RefAuthor> <RefAuthor>Goupell MJ</RefAuthor> <RefAuthor>Godar S</RefAuthor> <RefAuthor>Grieco-Calub T</RefAuthor> <RefAuthor>Jones GL</RefAuthor> <RefAuthor>Garadat SN</RefAuthor> <RefAuthor>Agrawal S</RefAuthor> <RefAuthor>Kan A</RefAuthor> <RefAuthor>Todd A</RefAuthor> <RefAuthor>Hess C</RefAuthor> <RefAuthor>Misurelli S</RefAuthor> <RefTitle>Studies on bilateral cochlear implants at the University of Wisconsin's Binaural Hearing and Speech Laboratory</RefTitle> <RefYear>2012</RefYear> <RefJournal>J Am Acad Audiol</RefJournal> <RefPage>476-94</RefPage> <RefTotal>Litovsky RY, Goupell MJ, Godar S, Grieco-Calub T, Jones GL, Garadat SN, Agrawal S, Kan A, Todd A, Hess C, Misurelli S. Studies on bilateral cochlear implants at the University of Wisconsin's Binaural Hearing and Speech Laboratory. J Am Acad Audiol. 2012 Jun;23(6):476-94.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="14"> <RefAuthor>Zwislocki J</RefAuthor> <RefAuthor>Feldman RS</RefAuthor> <RefTitle>Just Noticeable Dichotic Phase Difference</RefTitle> <RefYear>1956</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>152-3</RefPage> <RefTotal>Zwislocki J, Feldman RS. Just Noticeable Dichotic Phase Difference. J Acoust Soc Am. 1956;28:152-3. DOI: 10.1121/1.1918072</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.1918072</RefLink> </Reference> <Reference refNo="15"> <RefAuthor>Brughera A</RefAuthor> <RefAuthor>Dunai L</RefAuthor> <RefAuthor>Hartmann WM</RefAuthor> <RefTitle>Human interaural time difference thresholds for sine tones: the high-frequency limit</RefTitle> <RefYear>2013</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>2839-55</RefPage> <RefTotal>Brughera A, Dunai L, Hartmann WM. Human interaural time difference thresholds for sine tones: the high-frequency limit. J Acoust Soc Am. 2013 May;133(5):2839-55. DOI: 10.1121/1.4795778</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.4795778</RefLink> </Reference> <Reference refNo="16"> <RefAuthor>Thavam S</RefAuthor> <RefAuthor>Dietz M</RefAuthor> <RefTitle>Smallest perceivable interaural time differences</RefTitle> <RefYear>2019</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>458</RefPage> <RefTotal>Thavam S, Dietz M. Smallest perceivable interaural time differences. J Acoust Soc Am. 2019 Jan;145(1):458. DOI: 10.1121/1.5087566</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.5087566</RefLink> </Reference> <Reference refNo="17"> <RefAuthor>Ehlers E</RefAuthor> <RefAuthor>Goupell MJ</RefAuthor> <RefAuthor>Zheng Y</RefAuthor> <RefAuthor>Godar SP</RefAuthor> <RefAuthor>Litovsky RY</RefAuthor> <RefTitle>Binaural sensitivity in children who use bilateral cochlear implants</RefTitle> <RefYear>2017</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>4264</RefPage> <RefTotal>Ehlers E, Goupell MJ, Zheng Y, Godar SP, Litovsky RY. Binaural sensitivity in children who use bilateral cochlear implants. J Acoust Soc Am. 2017 Jun;141(6):4264. DOI: 10.1121/1.4983824</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.4983824</RefLink> </Reference> <Reference refNo="25"> <RefAuthor>Buck AN</RefAuthor> <RefAuthor>Buchholz S</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp JW</RefAuthor> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefTitle>Interaural time difference sensitivity under binaural cochlear implant stimulation persists at high pulse rates up to 900 pps</RefTitle> <RefYear>2023</RefYear> <RefJournal>Sci Rep</RefJournal> <RefPage>3785</RefPage> <RefTotal>Buck AN, Buchholz S, Schnupp JW, Rosskothen-Kuhl N. Interaural time difference sensitivity under binaural cochlear implant stimulation persists at high pulse rates up to 900 pps. Sci Rep. 2023 Mar 7;13(1):3785. DOI: 10.1038/s41598-023-30569-0</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1038/s41598-023-30569-0</RefLink> </Reference> <Reference refNo="48"> <RefAuthor>Carlyon RP</RefAuthor> <RefAuthor>Deeks JM</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>Vollmer M</RefAuthor> <RefAuthor>Ohl FW</RefAuthor> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefAuthor>Tillein J</RefAuthor> <RefAuthor>Litovsky RY</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp J</RefAuthor> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefAuthor>Goldsworthy RL</RefAuthor> <RefTitle>Limitations on Temporal Processing by Cochlear Implant Users: A Compilation of Viewpoints</RefTitle> <RefYear>2025</RefYear> <RefJournal>Trends Hear</RefJournal> <RefPage>23312165251317006</RefPage> <RefTotal>Carlyon RP, Deeks JM, Delgutte B, Chung Y, Vollmer M, Ohl FW, Kral A, Tillein J, Litovsky RY, Schnupp J, Rosskothen-Kuhl N, Goldsworthy RL. Limitations on Temporal Processing by Cochlear Implant Users: A Compilation of Viewpoints. Trends Hear. 2025 Jan-Dec;29:23312165251317006. DOI: 10.1177/23312165251317006</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1177/23312165251317006</RefLink> </Reference> <Reference refNo="18"> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefTitle>Auditory critical periods: a review from system's perspective</RefTitle> <RefYear>2013</RefYear> <RefJournal>Neuroscience</RefJournal> <RefPage>117-33</RefPage> <RefTotal>Kral A. Auditory critical periods: a review from system's perspective. Neuroscience. 2013 Sep 5;247:117-33. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.05.021</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.05.021</RefLink> </Reference> <Reference refNo="19"> <RefAuthor>Majdak P</RefAuthor> <RefAuthor>Laback B</RefAuthor> <RefAuthor>Baumgartner WD</RefAuthor> <RefTitle>Effects of interaural time differences in fine structure and envelope on lateral discrimination in electric hearing</RefTitle> <RefYear>2006</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>2190-201</RefPage> <RefTotal>Majdak P, Laback B, Baumgartner WD. Effects of interaural time differences in fine structure and envelope on lateral discrimination in electric hearing. J Acoust Soc Am. 2006 Oct;120(4):2190-201. DOI: 10.1121/1.2258390</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.2258390</RefLink> </Reference> <Reference refNo="20"> <RefAuthor>Laback B</RefAuthor> <RefAuthor>Majdak P</RefAuthor> <RefAuthor>Baumgartner WD</RefAuthor> <RefTitle>Lateralization discrimination of interaural time delays in four-pulse sequences in electric and acoustic hearing</RefTitle> <RefYear>2007</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>2182-91</RefPage> <RefTotal>Laback B, Majdak P, Baumgartner WD. Lateralization discrimination of interaural time delays in four-pulse sequences in electric and acoustic hearing. J Acoust Soc Am. 2007 Apr;121(4):2182-91. DOI: 10.1121/1.2642280</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.2642280</RefLink> </Reference> <Reference refNo="21"> <RefAuthor>Laback B</RefAuthor> <RefAuthor>Egger K</RefAuthor> <RefAuthor>Majdak P</RefAuthor> <RefTitle>Perception and coding of interaural time differences with bilateral cochlear implants</RefTitle> <RefYear>2015</RefYear> <RefJournal>Hear Res</RefJournal> <RefPage>138-50</RefPage> <RefTotal>Laback B, Egger K, Majdak P. Perception and coding of interaural time differences with bilateral cochlear implants. Hear Res. 2015 Apr;322:138-50. DOI: 10.1016/j.heares.2014.10.004</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.heares.2014.10.004</RefLink> </Reference> <Reference refNo="22"> <RefAuthor>Thakkar T</RefAuthor> <RefAuthor>Anderson SR</RefAuthor> <RefAuthor>Kan A</RefAuthor> <RefAuthor>Litovsky RY</RefAuthor> <RefTitle>Evaluating the Impact of Age, Acoustic Exposure, and Electrical Stimulation on Binaural Sensitivity in Adult Bilateral Cochlear Implant Patients</RefTitle> <RefYear>2020</RefYear> <RefJournal>Brain Sci</RefJournal> <RefPage>406</RefPage> <RefTotal>Thakkar T, Anderson SR, Kan A, Litovsky RY. Evaluating the Impact of Age, Acoustic Exposure, and Electrical Stimulation on Binaural Sensitivity in Adult Bilateral Cochlear Implant Patients. Brain Sci. 2020 Jun 26;10(6):406. DOI: 10.3390/brainsci10060406</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.3390/brainsci10060406</RefLink> </Reference> <Reference refNo="23"> <RefAuthor>Cleary M</RefAuthor> <RefAuthor>Bernstein JGW</RefAuthor> <RefAuthor>Stakhovskaya OA</RefAuthor> <RefAuthor>Noble J</RefAuthor> <RefAuthor>Kolberg E</RefAuthor> <RefAuthor>Jensen KK</RefAuthor> <RefAuthor>Hoa M</RefAuthor> <RefAuthor>Kim HJ</RefAuthor> <RefAuthor>Goupell MJ</RefAuthor> <RefTitle>The Relationship Between Interaural Insertion-Depth Differences, Scalar Location, and Interaural Time-Difference Processing in Adult Bilateral Cochlear-Implant Listeners</RefTitle> <RefYear>2022</RefYear> <RefJournal>Trends Hear</RefJournal> <RefPage>23312165221129165</RefPage> <RefTotal>Cleary M, Bernstein JGW, Stakhovskaya OA, Noble J, Kolberg E, Jensen KK, Hoa M, Kim HJ, Goupell MJ. The Relationship Between Interaural Insertion-Depth Differences, Scalar Location, and Interaural Time-Difference Processing in Adult Bilateral Cochlear-Implant Listeners. Trends Hear. 2022 Jan-Dec;26:23312165221129165. DOI: 10.1177/23312165221129165</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1177/23312165221129165</RefLink> </Reference> <Reference refNo="24"> <RefAuthor>Li K</RefAuthor> <RefAuthor>Chan CHK</RefAuthor> <RefAuthor>Rajendran VG</RefAuthor> <RefAuthor>Meng Q</RefAuthor> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp JWH</RefAuthor> <RefTitle>Microsecond sensitivity to envelope interaural time differences in rats</RefTitle> <RefYear>2019</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>EL341</RefPage> <RefTotal>Li K, Chan CHK, Rajendran VG, Meng Q, Rosskothen-Kuhl N, Schnupp JWH. Microsecond sensitivity to envelope interaural time differences in rats. J Acoust Soc Am. 2019 May;145(5):EL341. DOI: 10.1121/1.5099164</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.5099164</RefLink> </Reference> <Reference refNo="26"> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefAuthor>Buck AN</RefAuthor> <RefAuthor>Li K</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp JW</RefAuthor> <RefTitle>Microsecond interaural time difference discrimination restored by cochlear implants after neonatal deafness</RefTitle> <RefYear>2021</RefYear> <RefJournal>Elife</RefJournal> <RefPage>e59300</RefPage> <RefTotal>Rosskothen-Kuhl N, Buck AN, Li K, Schnupp JW. Microsecond interaural time difference discrimination restored by cochlear implants after neonatal deafness. Elife. 2021 Jan 11;10:e59300. DOI: 10.7554/eLife.59300</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.7554/eLife.59300</RefLink> </Reference> <Reference refNo="27"> <RefAuthor>Tillein J</RefAuthor> <RefAuthor>Hubka P</RefAuthor> <RefAuthor>Syed E</RefAuthor> <RefAuthor>Hartmann R</RefAuthor> <RefAuthor>Engel AK</RefAuthor> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefTitle>Cortical representation of interaural time difference in congenital deafness</RefTitle> <RefYear>2010</RefYear> <RefJournal>Cereb Cortex</RefJournal> <RefPage>492-506</RefPage> <RefTotal>Tillein J, Hubka P, Syed E, Hartmann R, Engel AK, Kral A. Cortical representation of interaural time difference in congenital deafness. Cereb Cortex. 2010 Feb;20(2):492-506. DOI: 10.1093/cercor/bhp222</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1093/cercor/bhp222</RefLink> </Reference> <Reference refNo="28"> <RefAuthor>Tillein J</RefAuthor> <RefAuthor>Hubka P</RefAuthor> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefTitle>Sensitivity to interaural time differences with binaural implants: is it in the brain?</RefTitle> <RefYear>2011</RefYear> <RefJournal>Cochlear Implants Int</RefJournal> <RefPage>S44-50</RefPage> <RefTotal>Tillein J, Hubka P, Kral A. Sensitivity to interaural time differences with binaural implants: is it in the brain? Cochlear Implants Int. 2011 May;12 Suppl 1:S44-50. DOI: 10.1179/146701011x13001035753344</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1179/146701011x13001035753344</RefLink> </Reference> <Reference refNo="29"> <RefAuthor>Hancock KE</RefAuthor> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Neural ITD coding with bilateral cochlear implants: effect of binaurally coherent jitter</RefTitle> <RefYear>2012</RefYear> <RefJournal>J Neurophysiol</RefJournal> <RefPage>714-28</RefPage> <RefTotal>Hancock KE, Chung Y, Delgutte B. Neural ITD coding with bilateral cochlear implants: effect of binaurally coherent jitter. J Neurophysiol. 2012 Aug 1;108(3):714-28. DOI: 10.1152/jn.00269.2012</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1152/jn.00269.2012</RefLink> </Reference> <Reference refNo="30"> <RefAuthor>Hancock KE</RefAuthor> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Congenital and prolonged adult-onset deafness cause distinct degradations in neural ITD coding with bilateral cochlear implants</RefTitle> <RefYear>2013</RefYear> <RefJournal>J Assoc Res Otolaryngol</RefJournal> <RefPage>393-411</RefPage> <RefTotal>Hancock KE, Chung Y, Delgutte B. Congenital and prolonged adult-onset deafness cause distinct degradations in neural ITD coding with bilateral cochlear implants. J Assoc Res Otolaryngol. 2013 Jun;14(3):393-411. DOI: 10.1007/s10162-013-0380-5</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1007/s10162-013-0380-5</RefLink> </Reference> <Reference refNo="31"> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>Hancock KE</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Neural Coding of Interaural Time Differences with Bilateral Cochlear Implants in Unanesthetized Rabbits</RefTitle> <RefYear>2016</RefYear> <RefJournal>J Neurosci</RefJournal> <RefPage>5520-31</RefPage> <RefTotal>Chung Y, Hancock KE, Delgutte B. Neural Coding of Interaural Time Differences with Bilateral Cochlear Implants in Unanesthetized Rabbits. J Neurosci. 2016 May 18;36(20):5520-31. DOI: 10.1523/jneurosci.3795-15.2016</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1523/jneurosci.3795-15.2016</RefLink> </Reference> <Reference refNo="32"> <RefAuthor>Tillein J</RefAuthor> <RefAuthor>Hubka P</RefAuthor> <RefAuthor>Kral A</RefAuthor> <RefTitle>Monaural Congenital Deafness Affects Aural Dominance and Degrades Binaural Processing</RefTitle> <RefYear>2016</RefYear> <RefJournal>Cereb Cortex</RefJournal> <RefPage>1762-77</RefPage> <RefTotal>Tillein J, Hubka P, Kral A. Monaural Congenital Deafness Affects Aural Dominance and Degrades Binaural Processing. Cereb Cortex. 2016 Apr;26(4):1762-77. DOI: 10.1093/cercor/bhv351</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1093/cercor/bhv351</RefLink> </Reference> <Reference refNo="33"> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>Buechel BD</RefAuthor> <RefAuthor>Sunwoo W</RefAuthor> <RefAuthor>Wagner JD</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Neural ITD Sensitivity and Temporal Coding with Cochlear Implants in an Animal Model of Early-Onset Deafness</RefTitle> <RefYear>2019</RefYear> <RefJournal>J Assoc Res Otolaryngol</RefJournal> <RefPage>37-56</RefPage> <RefTotal>Chung Y, Buechel BD, Sunwoo W, Wagner JD, Delgutte B. Neural ITD Sensitivity and Temporal Coding with Cochlear Implants in an Animal Model of Early-Onset Deafness. J Assoc Res Otolaryngol. 2019 Feb;20(1):37-56. DOI: 10.1007/s10162-018-00708-w</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1007/s10162-018-00708-w</RefLink> </Reference> <Reference refNo="49"> <RefAuthor>Buck AN</RefAuthor> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp JW</RefAuthor> <RefTitle>Sensitivity to interaural time differences in the inferior colliculus of cochlear implanted rats with or without hearing experience</RefTitle> <RefYear>2021</RefYear> <RefJournal>Hear Res</RefJournal> <RefPage>108305</RefPage> <RefTotal>Buck AN, Rosskothen-Kuhl N, Schnupp JW. Sensitivity to interaural time differences in the inferior colliculus of cochlear implanted rats with or without hearing experience. Hear Res. 2021 Sep 1;408:108305. DOI: 10.1016/j.heares.2021.108305</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.heares.2021.108305</RefLink> </Reference> <Reference refNo="34"> <RefAuthor>van Hoesel RJ</RefAuthor> <RefAuthor>Tyler RS</RefAuthor> <RefTitle>Speech perception, localization, and lateralization with bilateral cochlear implants</RefTitle> <RefYear>2003</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>1617-30</RefPage> <RefTotal>van Hoesel RJ, Tyler RS. Speech perception, localization, and lateralization with bilateral cochlear implants. J Acoust Soc Am. 2003 Mar;113(3):1617-30. DOI: 10.1121/1.1539520</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.1539520</RefLink> </Reference> <Reference refNo="35"> <RefAuthor>Laback B</RefAuthor> <RefAuthor>Pok SM</RefAuthor> <RefAuthor>Baumgartner WD</RefAuthor> <RefAuthor>Deutsch WA</RefAuthor> <RefAuthor>Schmid K</RefAuthor> <RefTitle>Sensitivity to interaural level and envelope time differences of two bilateral cochlear implant listeners using clinical sound processors</RefTitle> <RefYear>2004</RefYear> <RefJournal>Ear Hear</RefJournal> <RefPage>488-500</RefPage> <RefTotal>Laback B, Pok SM, Baumgartner WD, Deutsch WA, Schmid K. Sensitivity to interaural level and envelope time differences of two bilateral cochlear implant listeners using clinical sound processors. Ear Hear. 2004 Oct;25(5):488-500. DOI: 10.1097/01.aud.0000145124.85517.e8</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1097/01.aud.0000145124.85517.e8</RefLink> </Reference> <Reference refNo="36"> <RefAuthor>Noel VA</RefAuthor> <RefAuthor>Eddington DK</RefAuthor> <RefTitle>Sensitivity of bilateral cochlear implant users to fine-structure and envelope interaural time differences</RefTitle> <RefYear>2013</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>2314-28</RefPage> <RefTotal>Noel VA, Eddington DK. Sensitivity of bilateral cochlear implant users to fine-structure and envelope interaural time differences. J Acoust Soc Am. 2013 Apr;133(4):2314-28. DOI: 10.1121/1.4794372</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.4794372</RefLink> </Reference> <Reference refNo="37"> <RefAuthor>Schnupp JWH</RefAuthor> <RefAuthor>Buchholz S</RefAuthor> <RefAuthor>Buck AN</RefAuthor> <RefAuthor>Budig H</RefAuthor> <RefAuthor>Khurana L</RefAuthor> <RefAuthor>Rosskothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefTitle>Pulse timing dominates binaural hearing with cochlear implants</RefTitle> <RefYear>2025</RefYear> <RefJournal>Proc Natl Acad Sci U S A</RefJournal> <RefPage>e2416697122</RefPage> <RefTotal>Schnupp JWH, Buchholz S, Buck AN, Budig H, Khurana L, Rosskothen-Kuhl N. Pulse timing dominates binaural hearing with cochlear implants. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Apr 22;122(16):e2416697122. DOI: 10.1073/pnas.2416697122</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1073/pnas.2416697122</RefLink> </Reference> <Reference refNo="38"> <RefAuthor>Hancock KE</RefAuthor> <RefAuthor>Chung Y</RefAuthor> <RefAuthor>McKinney MF</RefAuthor> <RefAuthor>Delgutte B</RefAuthor> <RefTitle>Temporal Envelope Coding by Inferior Colliculus Neurons with Cochlear Implant Stimulation</RefTitle> <RefYear>2017</RefYear> <RefJournal>J Assoc Res Otolaryngol</RefJournal> <RefPage>771-88</RefPage> <RefTotal>Hancock KE, Chung Y, McKinney MF, Delgutte B. Temporal Envelope Coding by Inferior Colliculus Neurons with Cochlear Implant Stimulation. J Assoc Res Otolaryngol. 2017 Dec;18(6):771-88. DOI: 10.1007/s10162-017-0638-4</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1007/s10162-017-0638-4</RefLink> </Reference> <Reference refNo="39"> <RefAuthor>Banerjee A</RefAuthor> <RefAuthor>Saddler MR</RefAuthor> <RefAuthor>McDermott JH</RefAuthor> <RefTitle>Understanding Cochlear Implants Using Machine Learning</RefTitle> <RefYear>2024</RefYear> <RefBookTitle>Proceedings of the 47th MidWinter Meeting of the Association for Research in Otolaryngology, Anaheim, USA.</RefBookTitle> <RefPage></RefPage> <RefTotal>Banerjee A, Saddler MR, McDermott JH. Understanding Cochlear Implants Using Machine Learning. In: Proceedings of the 47th MidWinter Meeting of the Association for Research in Otolaryngology, Anaheim, USA. 2024.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="40"> <RefAuthor>George Moushegian LAJ</RefAuthor> <RefTitle>Role of Interaural Time and Intensity Differences in the Lateralization of Low-Frequency Tones</RefTitle> <RefYear>1959</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>1441-5</RefPage> <RefTotal>George Moushegian LAJ. Role of Interaural Time and Intensity Differences in the Lateralization of Low-Frequency Tones. J Acoust Soc Am. 1959;31(11):1441-5.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="41"> <RefAuthor>Durlach N</RefAuthor> <RefAuthor>Colburn H</RefAuthor> <RefTitle>Binaural phenomena</RefTitle> <RefYear>1978</RefYear> <RefBookTitle>Handbook of Perception</RefBookTitle> <RefPage>365-465</RefPage> <RefTotal>Durlach N, Colburn H. Binaural phenomena. In: Carterette E, Friedman ME, editors. Handbook of Perception. 4th ed. New York: Academic Press; 1978. p. 365-465.</RefTotal> </Reference> <Reference refNo="42"> <RefAuthor>Trahiotis C</RefAuthor> <RefAuthor>Kappauf WE</RefAuthor> <RefTitle>Regression interpretation of differences in time-intensity trading ratios obtained in studies of laterality using the method of adjustment</RefTitle> <RefYear>1978</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>1041-7</RefPage> <RefTotal>Trahiotis C, Kappauf WE. Regression interpretation of differences in time-intensity trading ratios obtained in studies of laterality using the method of adjustment. J Acoust Soc Am. 1978 Oct;64(4):1041-7. DOI: 10.1121/1.382087</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.382087</RefLink> </Reference> <Reference refNo="43"> <RefAuthor>Joris PX</RefAuthor> <RefAuthor>Michelet P</RefAuthor> <RefAuthor>Franken TP</RefAuthor> <RefAuthor>McLaughlin M</RefAuthor> <RefTitle>Variations on a Dexterous theme: peripheral time-intensity trading</RefTitle> <RefYear>2008</RefYear> <RefJournal>Hear Res</RefJournal> <RefPage>49-57</RefPage> <RefTotal>Joris PX, Michelet P, Franken TP, McLaughlin M. Variations on a Dexterous theme: peripheral time-intensity trading. Hear Res. 2008 Apr;238(1-2):49-57. DOI: 10.1016/j.heares.2007.11.011</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1016/j.heares.2007.11.011</RefLink> </Reference> <Reference refNo="44"> <RefAuthor>Buchholz S</RefAuthor> <RefAuthor>Schnupp JWH</RefAuthor> <RefAuthor>Arndt S</RefAuthor> <RefAuthor>Roßkothen-Kuhl N</RefAuthor> <RefTitle>Interaural level difference sensitivity in neonatally deafened rats fitted with bilateral cochlear implants [Preprint]</RefTitle> <RefYear>2024</RefYear> <RefJournal>bioRxiv</RefJournal> <RefPage></RefPage> <RefTotal>Buchholz S, Schnupp JWH, Arndt S, Roßkothen-Kuhl N. Interaural level difference sensitivity in neonatally deafened rats fitted with bilateral cochlear implants [Preprint]. bioRxiv. 2024. DOI: 10.1101/2024.07.30.605756</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1101/2024.07.30.605756</RefLink> </Reference> <Reference refNo="45"> <RefAuthor>Zeng FG</RefAuthor> <RefAuthor>Grant G</RefAuthor> <RefAuthor>Niparko J</RefAuthor> <RefAuthor>Galvin J</RefAuthor> <RefAuthor>Shannon R</RefAuthor> <RefAuthor>Opie J</RefAuthor> <RefAuthor>Segel P</RefAuthor> <RefTitle>Speech dynamic range and its effect on cochlear implant performance</RefTitle> <RefYear>2002</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>377-86</RefPage> <RefTotal>Zeng FG, Grant G, Niparko J, Galvin J, Shannon R, Opie J, Segel P. Speech dynamic range and its effect on cochlear implant performance. J Acoust Soc Am. 2002 Jan;111(1 Pt 1):377-86. DOI: 10.1121/1.1423926</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/1.1423926</RefLink> </Reference> <Reference refNo="46"> <RefAuthor>Dhanasingh A</RefAuthor> <RefAuthor>Hochmair I</RefAuthor> <RefTitle>Signal processing & audio processors</RefTitle> <RefYear>2021</RefYear> <RefJournal>Acta Otolaryngol</RefJournal> <RefPage>106-34</RefPage> <RefTotal>Dhanasingh A, Hochmair I. Signal processing & audio processors. Acta Otolaryngol. 2021 Mar;141(sup1):106-34. DOI: 10.1080/00016489.2021.1888504</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1080/00016489.2021.1888504</RefLink> </Reference> <Reference refNo="47"> <RefAuthor>Fischer T</RefAuthor> <RefAuthor>Schmid C</RefAuthor> <RefAuthor>Kompis M</RefAuthor> <RefAuthor>Mantokoudis G</RefAuthor> <RefAuthor>Caversaccio M</RefAuthor> <RefAuthor>Wimmer W</RefAuthor> <RefTitle>Effects of temporal fine structure preservation on spatial hearing in bilateral cochlear implant users</RefTitle> <RefYear>2021</RefYear> <RefJournal>J Acoust Soc Am</RefJournal> <RefPage>673</RefPage> <RefTotal>Fischer T, Schmid C, Kompis M, Mantokoudis G, Caversaccio M, Wimmer W. Effects of temporal fine structure preservation on spatial hearing in bilateral cochlear implant users. J Acoust Soc Am. 2021 Aug;150(2):673. DOI: 10.1121/10.0005732</RefTotal> <RefLink>https://doi.org/10.1121/10.0005732</RefLink> </Reference> </References> <Media> <Tables> <NoOfTables>0</NoOfTables> </Tables> <Figures> <Figure width="778" height="438" format="png"> <MediaNo>1</MediaNo> <MediaID language="de">1de</MediaID> <MediaID language="en">1en</MediaID> <Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Abbildung 1: Vergleich der ITD-Verhaltensschwellen für interaurale Laufzeitdifferenzen (ITD) von 34 menschlichen CI-Patienten (Kreise) unterschiedlicher Hörerfahrung versus 16 neonatal ertaubte CI-Ratten (Rauten). Die bilateralen CI-Patienten haben ihr Gehör entweder im Erwachsenenalter (grüne Kreise), in der Kindheit (blaue Kreise) oder prälingual (rote Kreise) verloren. Die Testung erfolgte unter Verwendung von Forschungsprozessoren, welche die Präsentation informativer Puls-ITD ermöglicht. Die schwarzen Rauten zeigen die Schwellenwerte von 16 neonatal ertaubten bilateralen CI-Ratten. Die Tiere erhielten von Stimulationsbeginn ausschließlich informative ITD-Information auf dem Puls-Timing und der Hüllkurve. Menschliche Daten aus [13]. Daten von Ratten aus [25]. Abbildung modifiziert nach [48].</Mark1></Pgraph></Caption> <Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Figure 1: Comparison of ITD behavioral thresholds for interaural time differences (ITD) of 34 human CI patients (circles) with varying degrees of hearing experience versus 16 neonatally deafened CI rats (diamonds). The bilateral CI patients lost their hearing either in adulthood (green circles), in childhood (blue circles), or prelingually (red circles). The testing was performed using research processors that enable the presentation of informative pulse ITD. The black diamonds show the thresholds of 16 neonatally deafened bilateral CI rats. From the start of stimulation, all animals received informative ITD information on pulse timing and the envelope. Human data from [13]. Rat data from [25]. Figure modified from [48].</Mark1></Pgraph></Caption> </Figure> <Figure width="773" height="265" format="png"> <MediaNo>2</MediaNo> <MediaID language="de">2de</MediaID> <MediaID language="en">2en</MediaID> <Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Abbildung 2: Antworten einer Gruppe von Neuronen (Multiunit) im IC auf binaurale elektrische Pulse mit unterschiedlichen ITD. Die Daten wurden an einer neonatal ertaubten Ratte gemessen, die im jungen Erwachsenenalter mit biCIs implantiert wurde. Negative ITD entsprechen Reizen, bei denen das Ohr kontralateral zur Messposition führend ist. Links: Rasterdiagramm, jeder blaue Punkt zeigt ein Aktionspotenzial, jede Punktreihe zeigt die Reaktionen während eines einzelnen Versuchs, grüne und weiße Bänder gruppieren die Reaktionen auf verschiedene ITD wie links dargestellt. Rechts: Neuronale Tuningkurve für die gleichen Stimuli wie links. Die Fehlerbalken zeigen den SEM-Wert der Antwortamplitude bei 30-facher Darbietung jedes ITD-Stimulus. Basiert auf Abb. 2 von [49].</Mark1></Pgraph></Caption> <Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Figure 2: Responses of a group of neurons (multiunit) in the IC to binaural electrical pulses with different ITDs. The data were measured in a neonatally deafened rat that was implanted with biCIs in young adulthood. Negative ITDs denote stimuli for which the ear contralateral to the recording site is leading. Left: Raster diagram, each blue dot shows an action potential, each row of dots shows the responses during a single trial, green and white bands group the responses to different ITDs as shown on the left. Right: Neuronal tuning curve for the same stimuli as on the left. The error bars show the SEM value of the response amplitude at 30 presentations of each ITD stimulus. Based on Fig. 2 from [49].</Mark1></Pgraph></Caption> </Figure> <Figure width="715" height="402" format="png"> <MediaNo>3</MediaNo> <MediaID language="de">3de</MediaID> <MediaID language="en">3en</MediaID> <Caption language="de"><Pgraph><Mark1>Abbildung 3: Verhaltensdaten von vier neonatal ertaubten, bilateral CI-versorgten Ratten, die auf die Lateralisierung binauraler CI-Pulsfolgen mit unterschiedlichen ITD oder ILD trainiert wurden. Links: Auszug aus einer beispielhaften binauralen Pulsfolge: Die Pulse für das linke Ohr haben eine um 4 dB größere Amplitude als die Pulse für das rechte Ohr und werden entweder synchron (0 µs ITD, oben) oder etwas früher im rechten Ohr (+80 µs ITD, unten) präsentiert. Rechts: Prozentsatz der Versuche, bei denen die Ratten den Stimulus rechts lateralisierten als Funktion der auf der x-Achse dargestellten Stimulusparameter.</Mark1></Pgraph></Caption> <Caption language="en"><Pgraph><Mark1>Figure 3: Behavioral data from four neonatally deafened rats with bilateral CIs trained in lateralization of binaural CI stimulus pulse trains of varying ITDs or ILDs. Left: Waveforms of the binaural pulse train stimuli considered in this example: the left ear pulses are 4 dB larger in amplitude than the right ear pulses, and they are delivered either synchronously (0 µs ITD, top), or very slightly earlier in the right ear (+80 µs ITD, bottom). Right: Percentage of trials on which each rat responded on the right as a function of the stimulus parameters shown on the x-axis. </Mark1></Pgraph></Caption> </Figure> <NoOfPictures>3</NoOfPictures> </Figures> <InlineFigures> <NoOfPictures>0</NoOfPictures> </InlineFigures> <Attachments> <NoOfAttachments>0</NoOfAttachments> </Attachments> </Media> </OrigData> </GmsArticle>