25rg54 10.3205/25rg54 urn:nbn:de:0183-25rg544 Meeting Abstract Bludau Bludau Oliver O

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Knoll Knoll S. S

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Hoffelner Hoffelner P. P

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Dogru Dogru R.M. RM

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Kaplan Kaplan L. L

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Koch Koch S. S

Department of Pharmacy, Center for Drug Research, Ludwig-Maximilians-Universität München

author Schumacher Schumacher M. M

U1195, INSERM Le Kremlin Bicêtre/F

author Liere Liere P. P

U1195, INSERM Le Kremlin Bicêtre/F

author Grosche Grosche A. A

Department of Physiological Genomics, Biomedical Center, Ludwig-Maximilians-Universität München

author German Medical Science GMS Publishing House

Düsseldorf

610 20250613 germ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 License. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel und steht unter den Lizenzbedingungen der Creative Commons Attribution 4.0 License (Namensnennung). M0622 54 Retinologische Gesellschaft 37. Jahrestagung der Retinologischen Gesellschaft 2. Grundlagen – neue Erkenntnisse, neue Wege Berlin 20250627 20250628 25rg54 TextDas Translokatorprotein (TSPO) ist ein mitochondriales Membranprotein, das vorwiegend von nicht-neuronalen Zelltypen in der Netzhaut exprimiert wird. Die Behandlung mit TSPO-Liganden reduziert die läsionsinduzierte Aktivierung von Mikroglia und verbessert den Erhalt von Neuronen nach ischämischer Schädigung der Netzhaut. Der Mechanismus, über den diese TSPO-Liganden wirken, ist jedoch weitgehend unbekannt. Als eine primäre Funktion von TSPO wird der Transport von Cholesterin zur inneren Mitochondrienmembran als Ausgangsort der Steroidogenese diskutiert. Entsprechend könnten die beobachteten Behandlungseffekte durch eine gesteigerte Produktion neuroprotektiver Steroidhormonen vermittelt werden. Während sich ein Knockout von TSPO spezifisch in Mikroglia als vorteilhaft für die verletzte Netzhaut erwies, haben wir die Hypothese getestet, dass die zelltypspezifische Funktion und die neuroprotektive Wirkung von TSPO-Liganden hauptsächlich durch Müllerzellen vermittelt werden.Um die Funktion von Müllerzell-spezifischen TSPOs im Zusammenhang mit transienter retinaler Ischämie zu untersuchen, haben wir eine Cre-vermittelte Rekombination zur konditionalen Inaktivierung von TSPOs (TSPO KO) verwendet. Wir untersuchten die Netzhautschädigung mittels Immunofluoreszenz und die Netzhautfunktion mittels ERG. Metabolische Veränderungen in TSPO KO wurden mittels JC-1 Assay, der zur Bestimmung des mitochondrialen Membranpotentials verwendet wird, und durch volumetrische Messungen von Müllerzellen als Reaktion auf Hypoosmolarität ermittelt. Ergänzend wurden Einzelzell-RNA-Sequenzierungen durchgeführt, um transkriptionelle Veränderungen nachzuweisen, und der Steroidhormongehalt in der Netzhaut gemessen.Nach Ischämie beobachteten wir einen erhöhten Neuronenverlust in der TSPO KO Netzhaut und eine beeinträchtigte elektrische Reaktion der Netzhaut auf Licht. Zusätzlich verändern TSPO KO Müllerzellen ihre Physiologie: I) ihr mitochondriales Membranpotential ist unter homöostatischen Bedingungen weniger stresstolerant und II) sie können den hypoosmotischen Stress nach Ischämie nicht kompensieren. Die Transkriptomanalysen weisen auf Veränderungen hin, die mit einem erhöhten Fettsäurestoffwechsel und einer Stressreaktion einhergehen. Die Messungen der Steroidhormone im Retinagewebe deuten auf einen geringen Einfluss von TSPO auf deren lokale Synthese hin.Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass das Müllerzell-TSPO ein kritischer Faktor ist, um deren Funktion, der Aufrechterhaltung der retinalen Homöostase, zu erfüllen, aber auch um funktionelle Veränderungen als Reaktion auf Schäden zu koordinieren. Darüber hinaus scheint der Verlust von TSPO die Gesundheit der glialen Mitochondrien zu beeinträchtigen. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass TSPO zelltypspezifisch wirkt, und liefern Hinweise darauf, dass die neuroprotektive Wirkung von TSPO-Liganden primär durch Müllerzellen vermittelt wird. 0 0 0 0